Twee op de ASCO gepresenteerde studies lieten hoopgevende en complementaire resultaten zien ten aanzien van de behandeling van ALK-positieve niet-kleincellige longcarcinomen. Zo bleek uit de presentatie van dr. Tony Mok (Hong Kong, China) dat eerstelijnsbehandeling met de ALK-remmer crizotinib vergeleken met chemotherapie leidt tot een langere progressievrije overleving en verbeterde totaleresponspercentages. Dr. Dong-Wan Kim (Seoul, Korea) liet zien dat de behandeling van ALK-positieve niet-kleincellige longcarcinomen met de tweedegeneratie-ALK-remmer ceritinib was geassocieerd met snelle en langdurige antitumoractiviteit. Dit betrof ook hersenmetastases en tumoren die refractair waren tegen een eerdere behandeling met crizotinib.
In een subgroep van niet-kleincellige longcarcinomen (NSCLC) ontstaat als gevolg van een genetische translocatie een fusie tussen het anaplastic lymphoma kinase (ALK)-gen en een tweede gen. In ongeveer 5% van de NSCLC gaat het om een fusie met het gen echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4). Het tot expressie komende EML4-ALK-fusie-eiwit vormt, op een ligandonafhankelijke wijze, een homodimeer wat resulteert in constitutieve kinaseactiviteit en tumorigenese.
Detectie van ALK-fusie-eiwitten is van belang voor de keuze van de toe te passen behandeling, aangezien ALK-positief NSCLC uiterst gevoelig zijn voor ALK-remmers. Twee van deze remmers zijn crizotinib en ceritinib.
Crizotinib is een orale remmer van ALK-fosforylering en signaaltransductie en resulteert in apoptose van ALK-positieve tumoren. Een gerandomiseerde fase 3-studie liet bijvoorbeeld zien dat crizotinib vergeleken met chemotherapie de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met progressieve NSCLC meer dan verdubbelde.1 Helaas wordt een deel van de tumoren na verloop van tijd resistent tegen crizotinib. In Nederland is crizotinib geïndiceerd voor volwassenen met eerder behandeld ALK-positief, gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.
Crizotinib versus chemotherapie
De door Mok gepresenteerde (preliminaire) resultaten waren afkomstig van de gerandomiseerde fase 3 PROFILE 1014-studie. In deze studie werd bij patiënten met een gevorderd ALK-positief NSCLC de werkzaamheid en veiligheid van eerstelijnsbehandeling met crizotinib vergelijken met die van pemetrexed-platina chemotherapie (PPC). Hiervoor werden patiënten met een onbehandeld, gevorderd ALK-positief NSCLC 1:1 gerandomiseerd voor crizotinib of PPC (pemetrexed gecombineerd met cisplatine of carboplatine). In geval van progressieve ziekte was het toegestaan om behandeling met crizotinib voort te zetten, dan wel vanuit de PPC-arm een cross-over naar crizotinib te maken. Het primaire eindpunt van deze studie was PFS. Secundaire eindpunten waren onder andere het totaleresponspercentage (ORR), totale overleving (OS) en veiligheid.
Crizotinib superieur
Tussen 2011 en 2013, werden in totaal 343 NSCLC-patiënten met een performancescore van 0-1 gerandomiseerd.2 Beide armen waren goed in balans met betrekking tot de gekozen stratificatiefactoren, waaronder het percentage patiënten met hersenmetastasen (26% van de crizotinibarm en 28% van de PPC-arm). Het belangrijkste resultaat van deze studie was dat de primaire doelstelling werd bereikt: de crizotinibarm was met een mediane PFS van 10,0 maanden superieur aan de PPC-arm met een mediane PFS van 7,0 maanden (HR 0,45; 95% BI 0,35-0,60; p<0,0001). Daarnaast was de ORR in de crizotinibarm significant hoger dan die in de PPC-arm (74% versus 45%; p<0,0001). Met 68% van de patiënten nog steeds in de follow-up, werd een statistisch significante verbetering van de OS niet aangetoond (HR 0,82; 95% BI 0,54-1,26; p=0,18). Op het moment van data cut-off was 64% van de patiënten uit de PPC-arm overgestapt naar crizotinib.
De bijwerkingen ten gevolge van crizotinib of PPC kwamen overeen met die eerder gemeld bij patiënten met respectievelijk gevorderd ALK-positief NSCLC en niet-geselecteerd NSCLC. De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met crizotinib waren visuele aandoening en symptomen van het maag-darmkanaal.
Ceritinib
De ‘new kid on the block’ ceritinib is een tweedegeneratie-ALK-remmer en qua werkzaamheid in vitro en in diermodellen een stuk potenter dan crizotinib. Preklinische studies lieten zien dat ceritinib sterke activiteit vertoont tegen crizotinibrefractaire NSCLC. Op de jaarlijkse bijeenkomst van de ASCO presenteerde Kim de preliminaire resultaten van de fase 1 ASCEND-1-studie.3Deze studie onderzocht onder andere de veiligheid, werkzaamheid en optimale dosis van ceritinib bij patiënten met geavanceerd ALK-positief NSCLC. Na vaststelling van de maximaal getolereerde dosis van 750 mg ceritinib per dag, werden de patiënten verdeeld over verschillende expansiegroepen, waaronder patiënten die eerder (ALKi) of juist nog nooit (ALKi-naïef) met ALK-remmers waren behandeld.
Respons refractaire NSCLC
In totaal werden in deze studie 246 ALK-positieve NSCLC-patiënten uit elf landen en met een gemiddelde leeftijd van 53 jaar met ceritinib behandeld. Van de patiënten was 34% nooit eerder met ALK-remmers behandeld. Alle andere patiënten waren behandeld met crizotinib, de meerderheid als laatste therapie. Na een mediane follow-up van zeven maanden was de ORR meer dan 60%. De ORR van de patiënten voorbehandeld met crizotinib was 54,6% (95% BI 46,6-62,4) en van de ALKi-naïeve groep 66,3% (95% BI 55,1-76,3). In beide groepen werd bij 1,2% van de patiënten een CR vastgesteld. De mediane tijd tot eerste respons was 6,1 weken voor beide groepen. Van de patiënten voorbehandeld met crizotinib waren de mediane duur van de respons 7,4 maanden en de mediane PFS 6,9 maanden. Voor de ALKi-naïeve groep waren deze medianen nog niet bereikt. De PFS na twaalf maanden was 28,4% voor de ‘crizotinibgroep’ en 61,3% voor de ALKi-naïeve groep. “Ook bij patienten met hersenmetastases was de behandeling geassocieerd met frequente en langdurige responsen”, aldus Kim.
De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (86%), misselijkheid (80%), braken (60%) en vermoeidheid (52%). De meest vastgestelde graad 3- tot 4-bijwerkingen waren diarree (6%) en vermoeidheid (5%). Tevens werden verhoogde niveaus van de leverenzymen ALT (27% graad 3 tot 4) en AST (13%) gemeten. De dosering werd bij 52% van de patiënten wegens bijwerkingen verlaagd en bij 9% werd de behandeling voortijdig gestopt. Bijna 4% van de patienten ontwikkelde pneumonitis of interstitiële longziekte. Ruim 50% van de patiënten werd ten tijde van de analyse nog steeds met ceritinib behandeld.
Referenties
1. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385-94.
2. Mok T, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr 8002.
3. Kim D-W, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr 8003.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4