In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat de aanwezigheid van TIL’s (tumorinfiltrerende lymfocyten) in triple-negatieve borstkanker zowel prognostische als predictieve waarde heeft. Een in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam ontwikkeld algoritme helpt bij het snel, nauwkeurig en op een uniforme manier tellen van het aantal TIL’s in de tumor. Internist-oncoloog dr. Marleen Kok en patholoog dr. Hugo Horlings, beiden Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, vertellen over deze ontwikkeling.
“Dat tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s), lymfocyten die een tumorcel herkennen en kunnen doden, in wisselende hoeveelheden voorkomen in borsttumoren is eigenlijk al bekend sinds de jaren 80 van de vorige eeuw’, vertelt Marleen Kok. “Voor triple-negatieve borstkanker (TNBC) is bovendien een sterke correlatie aangetoond tussen aantallen TIL’s in de tumor en de prognose. Maar tot voor kort werd daarmee in de praktijk weinig gedaan.” Dat veranderde in het afgelopen decennium met de komst van de immunotherapie en de kennis dat de aanwezigheid van TIL’s mede de kans op respons op immunotherapie bepaalt.
“De hernieuwde belangstelling voor de TIL’s leidde onder ander tot een verdere onderbouwing van de prognostische waarde van TIL’s bij TNBC. Mijn collega prof. dr. Sabine Linn toonde onlangs aan dat de aanwezigheid van veel TIL’s gepaard gaat met een zeer goede prognose, zelfs zonder behandeling met chemotherapie.1
Naast prognostische waarde heeft de aanwezigheid van TIL’s in TNBC-tumoren ook predictieve waarde. TIL’s vergroten de kans op een goede respons op een (neo)adjuvante behandeling met chemo- of immunotherapie met immuuncheckpointremmers als nivolumab.”2,3
Gemakkelijk gezegd
Om met die kennis in de kliniek daadwerkelijk iets te kunnen doen, is het allereerst nodig de aan- of afwezigheid van TIL’s in kaart te brengen. Een mooi klusje voor de pathologen, zou je zeggen. “Klopt, maar dat is gemakkelijker gezegd dan gedaan’, stelt Hugo Horlings. “Je moet als patholoog goed weten welke lymfocyten in het tumorpreparaat je moet of mag meetellen als TIL. Binnen de International TILs Working Group hebben we daar enkele jaren geleden criteria voor opgesteld.4 Maar dan nog blijft het een bepaling waarin je als patholoog ervaren moet zijn. En ondanks de criteria blijft er ruimte voor interpretatie, waardoor de uitslag, uitgedrukt in het percentage TIL’s in de tumor, kan verschillen tussen twee pathologen die hetzelfde preparaat beoordelen.”
In opleiding
Met dit allemaal in het achterhoofd, en tegen de achtergrond van de steeds beter presterende computeralgoritmen voor beeldherkenning, lag het voor de hand om een algoritme te ontwikkelen dat in staat is snel, nauwkeurig en op een uniforme manier het percentage TIL’s in TNBC’s vast te stellen. Horlings: “Daarbij behandel je de computer als een patholoog in opleiding. Als patholoog in opleiding leer je van je opleider alle verschillende celtypen in het menselijk lichaam - dat zijn er zo’n 200 - te herkennen. Vervolgens leer je daarmee te beschrijven wat je onder je microscoop - of tegenwoordig meestal in een digitaal plaatje - in een preparaat ziet. Welke cellen zijn er aanwezig, in welke verhoudingen en op welke manier gerangschikt? Hetzelfde geldt voor het beschrijven van afwijkend weefsel, zoals een tumor. Zo hebben we ook de computer geleerd celtypen te herkennen en daarmee preparaten van TNBC’s te beschrijven.”
Trainen
Concreet betekende dit dat Horlings eerst in plaatjes van borstkankertumoren van zo’n 50.000 cellen aangaf welk type cel het was. Op grond daarvan leerde het algoritme, dat computer scientist Siamak Hajizadeh samen met promovendus Iris Nederlof ontwikkelde, de verschillende cellen in de borstkankerpreparaten te herkennen.5
“Aan de hand van die 50.000 voorbeelden was het algoritme in staat een kleine 80% van de cellen in een preparaat juist te benoemen. Door verdere training is dit inmiddels 96% van de immuuncellen in een borstkankerpreparaat. Wat heel belangrijk is bij het trainen van zo’n algoritme is diversiteit. In de praktijk verschillen preparaten namelijk in kleuring als gevolg van variaties in de procedure in het pathologielaboratorium. Als ervaren patholoog herken ik aan de kleuring uit welk ziekenhuis een preparaat komt. Je kunt de computer leren te corrigeren voor dergelijke verschillen in kleuring door preparaten uit zo veel mogelijk verschillende centra aan te bieden. Daarom willen we graag dat veel andere centra ook preparaten aanbieden om ons algoritme verder te trainen. Valideren van het algoritme met plaatjes uit andere ziekenhuizen is ook van belang om te voorkomen dat het algoritme ons voor de gek houdt. Je wilt niet dat het algoritme straks zijn uitkomsten bijvoorbeeld baseert op het kleurverschil tussen de pathologiebeelden van de verschillende ziekenhuizen, maar zich juist concentreert op de immuuncellen.”
TIL’s in andere tumorsoorten
Weer terug naar de kliniek. Kok: “Behoudens in enkele expertisecentra als het Antoni van Leeuwenhoek wordt in veel ziekenhuizen door de patholoog niet standaard gekeken naar de TIL’s in TNBC-tumorweefsel. De belangrijkste reden hiervoor is - naast het geprotocolleerd moeten uitvoeren van de telling van de TIL’s - dat er volgens velen nog geen hard bewezen afkapwaarden zijn voor TIL’s; percentages op basis waarvan je het behandelbeleid bij de individuele patiënt zou kunnen baseren.”
Als het TIL-algoritme helemaal uitontwikkeld en gevalideerd is, maakt dat het in ieder geval gemakkelijker om bij iedere patiënt met TNBC het percentage TIL’s in de tumor te bepalen. Horlings: “De patholoog kan het preparaat digitaliseren en naar ons toe sturen. Of we maken het algoritme via de cloud beschikbaar.”
Kok: “Dat maakt het om te beginnen gemakkelijker om in alle ziekenhuizen na te gaan of een patiënt met TNBC in aanmerking komt voor een klinische studie waarbij een bepaald percentage TIL’s een inclusiecriterium is. En hoe meer gegevens we verzamelen over de aan- of afwezigheid van TIL’s in de tumoren, des te meer komen we te weten over hun precieze rol in de tumor en hoe we daarvan het beste gebruik kunnen maken in de kliniek. De hoeveelheid TIL’s kan dan een extra parameter worden waarop we bij sommige patiënten het behandelbeleid kunnen aanpassen.”
Horlings: “In het kader van het HISTO-AI-project gaan we nu het algoritme trainen om ook TIL’s te herkennen in andere tumorsoorten, zoals longkanker, melanoom, blaaskanker, enzovoort.6 Daarvoor moeten we het algoritme per tumorsoort opnieuw trainen met preparaten van de betreffende kankersoorten.” Kok: “Dan kunnen we meer leren over de rol van TIL’s in andere vormen van kanker dan TNBC.”
Referenties
1. De Jong VM, et al. J Clin Oncol 2022;40:2361-74.
2. Loi S, et al. J Clin Oncol 2019;37:559-69.
3. Kok M, et al. Ann Oncol 2022;33(suppl_7):S808-S869.
4. Salgado R, et al. Ann Oncol 2015;26:259-71.
5. Nederlof I, et al. npj Breast Cancer 2022;8:56.
6. Gezondheid en zorg in het Nederland van 2030. Te raadplegen via www.health-holland.com/project/2020/2020/artificial-intelligence-histopathological-images-towards-personalised.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
