Door CD8+ T-cellen te labelen en terug te geven aan de patiënt hopen Nijmeegse onderzoekers te kunnen volgen waar deze cellen naartoe gaan tijdens immunotherapie. Dit kan informatie opleveren over waarom patiënten wel of niet reageren op immunotherapie en zo helpen om de behandeling te verbeteren. Nucleair geneeskundige dr. Erik Aarntzen en postdoctoraal onderzoeker dr. Sandra Heskamp (beiden Radboudumc, Nijmegen) vertellen over hun onderzoek en een klinische studie met deze nieuwe beeldvormende techniek, die binnenkort van start zal gaan.
“We willen het afweersysteem afbeelden. Aan de ene kant om onderzoek te kunnen doen om immunotherapie beter en effectiever te maken, en aan de andere kant om in de patiëntenzorg meer inzicht te krijgen in het effectiever toepassen van immunotherapie”, vertelt Erik Aarntzen. Een van de strategieën om dat te kunnen doen, is het volgen van CD8+ T-cellen. “Daarbij vullen we elkaar goed aan”, aldus Sandra Heskamp. Zij houdt zich vooral bezig met het fundamentele onderzoek, zoals het ontwikkelen van cellabelingstechnieken, en Aarntzen focust zich op de klinische implementatie.
Maat voor respons
“Nu immunotherapie niet meer uit de klinische praktijk is weg te denken, lopen we tegen twee belangrijke dingen aan”, vervolgt Aarntzen. “Ten eerste moeten we het efficiënter leren toepassen. Als we aan de voorkant patiënten beter kunnen selecteren, levert dat een enorme winst op, niet alleen financieel maar ook in patiëntmanagement. Als je überhaupt geen behandeling start omdat patiënten daar waarschijnlijk geen baat bij zullen hebben, hoeven ze ook niet meer blootgesteld te worden aan de mogelijke bijwerkingen ervan. Het tweede is dat immunotherapie bij een deel van de patiënten heel effectief is, ook langdurig, maar dat percentage moet omhoog. Daarbij wordt nu vooral gezocht naar combinatietherapieën, en we zouden veel beter in staat willen zijn om te voorspellen welke combinaties echt effectief gaan zijn.
Een van de centrale mechanismen van immunotherapie is dat het lukt om gedurende de behandeling meer CD8+ T-cellen – de cytotoxische T-cellen – in de tumor te krijgen, die ook echt in staat zijn om de tumor op te ruimen. Daar gaat een complex proces aan vooraf: immuunstimulatie, migratie naar en in de tumor, en vervolgens in de tumor niet ten prooi vallen aan immuunsuppressie door bijvoorbeeld PD-1/PD-L1. Het kunnen meten van de influx en de toename van het aantal CD8+ T-cellen in tumoren is een heel robuuste maat, patiënten die goed responderen hebben dat wel, patiënten die niet goed responderen hebben dat in onvoldoende mate.”
Beeldvorming
Om dit tijdens immunotherapie te kunnen meten, gaan de onderzoekers in de Donan-studie patiënt-eigen T-cellen gebruiken. Aarntzen: “Een heel aantal patiëntspecifieke factoren is van belang: hoe fit is het afweersysteem, hoe fit zijn deze specifieke T-cellen, want mogelijk is dit aangetast door de voorbehandeling die een patiënt heeft gehad of zijn/haar comorbiditeit. Dat komt allemaal bij elkaar als je de patiënt-eigen cellen gebruikt. Hier in Nijmegen hebben we de faciliteit om op een clinical grade-manier deze CD8+ T-cellen te isoleren, radioactief te labelen en te gebruiken.” Het direct labelen van de cellen maakt deze studie vrijwel uniek in de wereld.
Heskamp: “Je kunt deze vraagstelling in theorie ook beantwoorden door op vaste tijdstippen een stukje tumorweefsel af te nemen, en dan te kijken wat er gebeurt. Maar de infiltratie van T-cellen kan heel heterogeen zijn, in de ene laesie gebeurt het bijvoorbeeld wel en in de andere niet. Of de T-cellen blijven aan de rand van de tumor hangen, en zijn niet in staat deze verder te infiltreren. Een biopt van 1 of 2 mm hoeft dan helemaal niet representatief te zijn voor wat er in één of meerdere tumoren van de patiënt gebeurt. Er zijn genoeg voorbeelden uit de kliniek waarbij je ziet dat bepaalde laesies wel reageren en andere niet, en dat is ook dynamisch in de tijd. Dat kunnen we met beeldvorming juist heel mooi zichtbaar maken en meten.”
Aarntzen vult aan: “Ook biomarkers die op bloed gebaseerd zijn, zoals bijvoorbeeld circulerend tumor-DNA, zeggen wel iets over het totaal, maar kunnen bijvoorbeeld niet zeggen welke uitzaaiing het meest immuunsuppressieve karakter heeft, en waar de patiënt op den duur last van gaat krijgen. Dat soort heterogeniteit en de dynamiek daarvan kunnen met beeldvorming heel mooi in kaart worden gebracht.”
Valideren
In de Donan-studie zullen patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) voorafgaand aan de operatie twee kuren immunotherapie krijgen met durvalumab, een PD-L1-remmer. Aarntzen: “Voor ons is interessant dat we na de operatie de hele tumor in handen hebben en kunnen valideren wat we met de scans hebben gezien. We kunnen met immuunhistochemische technieken precies zien dat de gelabelde T-cellen van de patiënt er inderdaad zitten, welke interacties ze aangaan, welke andere immuuncellen ze om zich heen verzamelen, en of moleculaire markers zoals PD-1 en PD-L1 in dat gebied hoog tot expressie komen. Dat gaat ons heel veel leren over het mechanisme.”
Heskamp ontwikkelde beeldvormingstechnieken om in muizen met longtumoren de expressie van PD-L1 te meten. “We zagen een heel heterogene expressie van PD-L1 in de tumor, en dat bepaalde tumoren veel meer T-celinfiltratie hebben en meer PD-L1 tot expressie brengen. Dat konden we bij de muizen heel goed monitoren. Ook veranderingen in het tumormicromilieu na bijvoorbeeld bestraling konden we op die manier volgen. Met de muizenmodellen kunnen we technieken ontwikkelen en valideren, om vervolgens patiëntstudies te gaan doen.”
Combinatie klinisch en preklinisch
“Dit is technisch een heel uitdagende studie”, vindt Aarntzen. De onderzoekers zijn nu druk bezig met de voorbereidingen. Uit het bloed van de patiënten zullen ze CD8+ T-cellen isoleren, labelen, en weer teruggeven aan dezelfde patiënt, om de cellen vervolgens met beeldvormingstechnieken te volgen. Onderdeel van de studie is ook het in kaart brengen van de PD-L1-expressie. “We weten al dat PD-L1-expressie alleen eigenlijk geen goede voorspeller is, je zult het moeten combineren met andere dingen. In deze studie krijgen de patiënten voorafgaand aan de behandeling naast gelabelde cellen ook een kleine hoeveelheid radioactief gelabeld durvalumab. Dan kunnen we in vivo zien waar het antilichaam heen gaat, waarschijnlijk is daar veel expressie van PD-L1. Later kunnen we zien of dat ook de gebieden zijn waar de CD8+ T-cellen naartoe gaan of waar ze misschien juist heel moeilijk binnenkomen”, zegt Aarntzen.
“Deze studie kan ons een stap verder brengen naar betere biomarkers, meer geïndividualiseerde behandeling en misschien ook wel een snellere ontdekking van goede combinatietherapieën”, aldus Aarntzen. “Een van de dingen die we hierna zouden willen doen, is kijken of we de micro-environment zo kunnen moduleren dat CD8+ T-cellen effectiever de tumor in kunnen komen, door bijvoorbeeld combinaties van verschillende systemische therapie of radiotherapie.”
“Wat de setting voor deze studie sterk maakt, is de combinatie van zowel klinische als preklinische faciliteiten”, vindt Heskamp. “Met onze preklinische apparatuur kunnen we bij muizen heel gedetailleerde opnames maken, dat gaan we nu ook toepassen op de tumoren die bij patiënten operatief verwijderd worden.”
Mogelijk voordeel
Patiënten die aan deze studie meedoen, krijgen nu de mogelijkheid om immunotherapie te ondergaan in hun wachttijd voor de operatie, een behandeloptie die ze anders niet zouden krijgen. Aarntzen: “We weten niet of dat bij deze indicatie leidt tot betere uitkomsten, en deze studie is ook niet opgezet om die vraag te beantwoorden. Bij melanoom is wel gezien dat het neoadjuvant geven van immunotherapie leidt tot een betere progressievrije overleving. Voor NSCLC is aangetoond dat deze aanpak veilig is en niet leidt tot uitstel van de operatie, dus de patiënten kunnen in ieder geval de standaardbehandeling krijgen.”
“Voor de individuele patiënt levert deze studie ook veel informatie op over deze specifieke tumor en de micro-environment”, vult Heskamp aan. “Dan kan daarna misschien wel veel rationeler een keuze gemaakt worden over de vervolgbehandeling. Dat is toch waar de behandeling steeds meer naartoe gaat: de tumor van de individuele patiënt beter begrijpen en daar de behandeling op toespitsen.”
Team-effort
“De uitdaging bij deze studie is ook dat er veel afdelingen bij betrokken zijn: longziekten, maar ook anesthesiologie, het OK-complex, pathologie, tumorimmunologie voor het isoleren van de cellen, de apotheek, onze eigen imagingafdeling. Het is echt een multidisciplinaire onderneming en gaat ook voor veel verschillende afdelingen informatie opleveren”, aldus Aarntzen. Hij verwacht dat de studie halverwege 2018 van start gaat en dat aan het eind van het jaar de eerste resultaten bekend zullen zijn.
Heskamp gaat intussen verder met het ontwikkelen van betere radiochemische technieken om cellen te kunnen labelen, zodat ook met gevoeligere PET-scans gemeten kan worden. Daarnaast ontwikkelen ze gelabelde antilichaamfragmenten. “In de klinische praktijk is het niet haalbaar om voor iedere patiënt cellen te gaan labelen, maar als we CD8+ T-cellen in beeld kunnen brengen met antilichaamfragmenten, dan is dat wel haalbaar. Op de langere termijn is dat een waardevolle toevoeging aan ons arsenaal”, aldus Aarntzen.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
