“Door behandeling te starten bij patiënten met ultrahoog-risico smoldering multipel myeloom kan veel ellende, zoals eindorgaanschade, worden voorkomen”, zegt dr. Niels van de Donk, internist-hematoloog bij het VU medisch centrum te Amsterdam. Tot nu toe gold voor smoldering myeloom een afwachtend beleid. In haar nieuwe definities beschouwt de International Myeloma Working Group (IMWG) ultrahoog-risico smoldering myeloom als multipel myeloom, wat consequenties heeft voor de behandeling.
Multipel myeloom (MM) wordt vaak voorafgegaan door de premaligne ziektebeelden monoklonale gammopathie van onbekende betekenis(MGUS) en smoldering (smeulend) multipel myeloom (SMM). MGUS kenmerkt zich door een heel kleine populatie monoklonale plasmacellen die een specifiek immuunglobuline produceren, het M-proteïne. Mensen met MGUS hebben over het algemeen geen klachten en MGUS wordt meestal bij toeval ontdekt. Bij meer dan 10% plasmacellen of meer dan 30 g/l M-proteïne is sprake van een SMM. Ook die patiënten hebben geen klachten. SMM kan bij een deel van de patiënten overgaan in MM, wat gepaard gaat met symptomen als hypercalciëmie, verstoorde nierfunctie, anemie en botziekte – de zogeheten CRAB-criteria. “Of een patiënt uiteindelijk een myeloom ontwikkelt, hangt af van een aantal risicofactoren die het tempo bepalen waarmee de transformatie plaatsvindt, en ook van hoeveel tijd van leven een patiënt nog heeft. Iemand van 90 jaar oud met een MGUS zal waarschijnlijk niet lang genoeg leven om nog een myeloom te ontwikkelen. Iemand van 40 jaar oud met een SMM heeft nog behoorlijk wat jaren voor de boeg, en daardoor een grotere kans op transformatie”, aldus Van de Donk.
Eerder behandelen
SMM-patiënten met meer dan 60% plasmacellen, een vrije lichte keten (FLC) ratio van meer dan 100, of meer dan één focale laesie zichtbaar op MRI hebben een zeer hoog risico op progressie. Ongeveer 80% van hen ontwikkelt binnen twee jaar een symptomatisch myeloom. “Deze groep noemden we tot voor kort ultrahoog-risico SMM. Als die patiënten transformeren, kan anemie ontstaan. Maar het kan ook betekenen dat ze een of meerdere inzakkingen van wervels krijgen, wat enorme invaliditeit met zich mee kan brengen en de kwaliteit van leven nadelig kan beïnvloeden”, vertelt Van de Donk. Ongeveer 15% van de SMM-patiënten heeft een ultrahoog risico. Omdat het risico op progressie zo groot is, heeft de IMWG in de recentste richtlijn gezegd dat deze mensen beschouwd zouden moeten worden als hebbende myeloom, maar dan zonder CRAB-criteria.1 Om blijvende invaliditeit en symptomen als nierfalen en botziekten te voorkomen, zouden deze patiënten dezelfde behandeling moeten krijgen als patiënten met symptomatisch MM.
“Als het om oudere mensen gaat behandel je ze bijvoorbeeld met melfalan/prednison/bortezomib of volgens de HOVON 126 met ixazomib/thalidomide/dexamethason. De jongeren behandel je bijvoorbeeld met cyclofosfamide/bortezomib/dexamethason gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Behandelen doe je dus niet alleen meer bij CRAB-criteria, maar ook bij meer dan 60% plasmacellen, een FLC-ratio van meer dan 100, en meer dan één focale laesie op de MRI”, legt Van de Donk uit. “Belangrijke kanttekening is wel dat dit geldt als deze criteria aanwezig zijn bij diagnose. Als een arts bijvoorbeeld een patiënt in zijn praktijk heeft die al vijf jaar lang een FLC-ratio heeft van 100, dan heeft de tijd geleerd dat zijn risico ondanks die hoge FLC-ratio niet zo groot is. Dan kun je ook nauwkeuriger observeren.” De aanleiding voor het opstellen van nieuwe definities door de IMWG was het beschikbaar komen van retrospectieve studies en de identificatie van biomarkers die geassocieerd zijn met een bijna onvermijdelijke transformatie naar symptomatisch MM. Van de Donk verwacht dat de behandeling van ultrahoog-risico SMM als MM binnenkort in de nieuwe Nederlandse richtlijnen zal gaan verschijnen. “Het wordt al wel geïmplementeerd in de nieuwe klinische studies. Zo includeert de HOVON 131-studie bijvoorbeeld ook patiënten met wat we voorheen ultrahoog-risico SMM noemden.” Over de implementatie was wel enige discussie. Moet je iemand die nog geen CRAB-criteria heeft wel gaan behandelen, in plaats van nauwlettend volgen? Van de Donk: “Dat vergt een andere mindset, maar in de praktijk zagen we dat je daarmee veel ellende kunt voorkomen. Daarom denk ik toch dat je hiermee winst kunt behalen bij de hele groep patiënten.”
Voorstadium
Uit onderzoek bij een grote serie Amerikaanse soldaten bleek dat bij mensen die MM ontwikkelden vrijwel altijd het M-proteïne aanwezig was in oude bloedmonsters, voordat er klachten waren. “We denken dat bijna alle mensen met myeloom een voorstadium doorlopen van MGUS naar SMM om daarna MM te ontwikkelen. Tijdens dat proces treden allerlei veranderingen op in de tumorcel, zoals meer mutaties in het DNA, chromosomale afwijkingen en veranderingen in de interactie met het beenmergmicromilieu. Bij de transformatie naar MM worden botafbrekende osteoclasten geactiveerd, het immuunsysteem steeds verder geremd, en het stroma gaat meer cytokines produceren waardoor de tumorcellen sneller gaan delen en resistenter worden”, legt Van de Donk uit.
Ondanks het feit dat het M-proteïne zo vaak aanwezig is voorafgaand aan de ontwikkeling van MM heeft screening volgens Van de Donk geen zin. “Hoe ouder je wordt hoe vaker het voorkomt. Het risico op progressie is bij MGUS relatief laag en er is op dit moment geen specifieke diagnostiek beschikbaar om te kunnen zeggen welke MGUS-patiënt het meeste risico heeft en dus baat heeft bij vroege behandeling”, aldus Van de Donk. Ongeveer 3,5% van de mensen ouder dan 50 jaar heeft MGUS. Van hen ontwikkelt ongeveer 1% per jaar een symptomatisch myeloom.2 “Het risico op het ontwikkelen van een myeloom kun je wel enigszins classificeren. Het hangt af van het plasmacelpercentage, van de FLC-ratio, van de hoogte van het M-proteïne en ook van het type M-proteïne. IgA heeft bijvoorbeeld een hoger risico dan IgG. De patiënten met een hoger risico moet je vaker vervolgen dan anderen.”
Nieuwe studies
Behalve bij de ultrahoog-risicopatiënten wordt ook bij de rest van de SMM-patiënten steeds meer onderzoek gedaan naar het voorkomen van orgaanschade en naar verbetering van de overleving. Zo voerden dr. María-Victoria Mateos en collega’s een gerandomiseerde studie uit bij mensen met hoog-risico SMM waarbij behandeling met lenalidomide en dexamethason werd vergeleken met het wait-and-seebeleid.3 Behandeling verbeterde de progressievrije en de totale overleving. “Die studie heeft veel interesse gewekt. Wereldwijd lopen nu meerdere studies met nieuwe middelen. In Europa, onder andere in Nederland, gaat nu een studie lopen naar de mogelijke overlevingswinst van behandeling met daratumumab bij patiënten met hoog-risico SMM. Daratumumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD38, wat hoog tot expressie komt op myeloomcellen, en dus ook op de tumorcellen van SMM”, vertelt Van de Donk, die aan de studie mee zal doen.
Referenties
1. Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol 2014;15:e538-48.
2. Van de Donk NW, et al. Haematologica 2014;99:984-96.
3. Mateos MV, et al. N Engl J Med 2013;369:438-47.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
