Enige jaren geleden ontwikkelde biotechbedrijf DCPrime een vaccin op basis van dendritische cellen gekweekt uit een leukemische cellijn. Recentelijk bleek uit een fase 1-studie dat de injectie van dit DCOne-vaccin bij AML-patiënten haalbaar en veilig is en bovendien geassocieerd is met veelbelovende immunologische responsen. Internist-hematoloog prof. dr. Arjan van de Loosdrecht (Amsterdam UMC, locatie VUmc), vanaf het eerste uur betrokken bij het klinisch onderzoek naar DCOne, vertelt hoe het vaccin sinds kort in de opvolgende internationale fase 2-ADVANCE II-studie geëvalueerd wordt.
Tussen 2011 en 2013 onderzochten Arjan van de Loosdrecht en collega’s, in samenwerking met prof. dr. Tanja de Gruijl en het biotechbedrijf DCPrime uit Leiden, in het kader van een fase 1-dosisescalatiestudie de uitkomst van een nieuw vaccin bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) met een hoog risico op relaps. De patiënten waren in eerste of tweede complete remissie (n=5) of hadden ‘smeulende’ leukemische activiteit (n=7) na eerdere behandeling met chemotherapie, maar kwamen niet voor allogene stamceltransplantatie in aanmerking.
Het vaccin - met de naam DCOne (DCP-001) - bestond uit dendritische cellen (DC’s) die uit een humane leukemische cellijn gekweekt werden, en intradermaal bij de patiënten werden geïnjecteerd. Omdat deze DC’s ontstaan uit een op AML lijkende cellijn, brengen ze ook diverse AML-geassocieerde antigenen, zoals PRAME en WT1, tot expressie. De patiënten ontvingen vier tweewekelijkse doses van 10 (n=3), 25 (n=3) of 50 miljoen (n=3+3) DC’s.
“Het primaire doel van deze fase 1-studie was om te bepalen of de bereiding van DCOne haalbaar was en of de toediening van het vaccin veilig was. Beide vraagstellingen konden positief beantwoord worden. Het bleek goed uitvoerbaar om het beoogde aantal clinical grade DC’s te kweken en de toxiciteit van het vaccin bleef vrijwel beperkt tot lokale huidreacties bij de injectieplaats.1 Ook zagen we geen relatie tussen toxiciteit en het aantal geïnjecteerde DC’s. Als we vervolgens kijken naar de algehele overleving (OS) bleken patiënten met relatief weinig circulerende blasten een mediane OS van 36 maanden te hebben, terwijl patiënten met veel blasten binnen zes maanden overleden.
Dit suggereert dat deze vorm van immunotherapie met name werkzaam is indien de tumorload beperkt is. Verder was langere overleving gecorreleerd met sterkere T-celresponsen, waaronder delayed-type overgevoeligheidsreacties en responsen tegen AML-geassocieerde antigenen. Dit doet sterk vermoeden dat DCOne geassocieerd is met de inductie van een AML-gerichte immuunrespons”, aldus Van de Loosdrecht.
ADVANCE II
De positieve resultaten leidden tot het opzetten van ADVANCE II, vertelt Van de Loosdrecht. “Deze (deels) gerandomiseerde fase 2-studie maakt deel uit van een groot project dat door Horizon 2020 wordt gefinancierd en is daarnaast een HOVON-geassocieerde studie.2 Het betreft een open-label, internationale studie waarin naast het Amsterdam UMC (VUmc) ook het UMC Groningen en centra in Duitsland, Finland, Zweden en Noorwegen participeren.
Doel van ADVANCE II is om bij AML-patiënten in morfologisch complete remissie, maar mét meetbare residuale ziekte (MRD), de werkzaamheid, tumorspecifieke immuunresponsen en toxiciteit te bepalen. Een van de primaire uitkomstmaten is MRD-conversie.3 De studie is open en onlangs werd de eerste patiënt behandeld. Ons streven is om in het eerste deel van de studie tien patiënten met 25 miljoen DC’s te behandelen en tien patiënten met 50 miljoen DC’s.
In deel twee van de studie zullen in totaal negentig AML-patiënten 2:1 worden gerandomiseerd naar vaccinatie met DCOne (n=60) of beste ondersteunende zorg dan wel best beschikbare therapie (n=30). Op grond van de hematologische, immunologische en toxicologische resultaten uit het eerste studiedeel zal worden besloten of de patiënten in de vaccinatie-arm met 25 of 50 miljoen DC’s worden geïnjecteerd.
Anders dan in de fase 1-studie zullen de patiënten in ADVANCE II eerst vier keer, met intervallen van twee weken, gevaccineerd worden en acht en twaalf weken later nog eens twee boostervaccinaties krijgen. Aansluitend zal er voor de duur van drie maanden follow-up plaatsvinden.”
Horizon 2020
Zoals aangegeven maakt ADVANCE II deel uit van een groter Horizon 2020-project naar DC-vaccinatie bij AML. Dit project bestaat uit vijf deelprojecten: een fundamenteel onderzoeksproject naar het werkingsmechanisme van DCOne, productieoptimalisatie van DCOne, en immunomonitoring, datamanagement en de klinische onderdelen van ADVANCE II.
Van de Loosdrecht: “Binnen het fundamentele deelproject wordt onder andere gekeken naar het migratiegedrag van de geïnjecteerde DC’s en naar hun crosstalk met (epi-)dermale DC’s, waaronder de langerhanscellen. Ook bestuderen we de eventuele meerwaarde van verschillende combinatietherapieën op basis van DCOne enerzijds en doelgerichte middelen anderzijds. Positieve bevindingen uit die studies zouden de basis van opvolgende klinische studies kunnen vormen. Omdat DCOne door de EMA als een orphan drug wordt gedefinieerd en daardoor aan specifieke criteria moet voldoen, vormt immunomonitoring een belangrijk onderdeel van het project en wordt dan ook gestandaardiseerd binnen één centrum uitgevoerd.
Mijn verwachting is dat ADVANCE II een eerste stap zal zijn richting een op DC’s gebaseerde immunotherapie voor eerder behandelde AML-patiënten die niet voor een allogene stamceltransplantatie in aanmerking komen. Het is goed mogelijk dat uit voortgaand onderzoek zal blijken dat de meerwaarde van DCOne nog duidelijker tot uiting komt in combinatie met immuuncheckpointremmers of hypomethylerende middelen. Daarnaast worden er reeds stappen gezet om de uitkomst van vaccinatie met DCOne te onderzoeken bij patiënten met hoog- en vooral laag-risico myelodysplastisch syndroom, multipel myeloom en verschillende solide tumoren.”
Referenties
1. Van de Loosdrecht AA, et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67:1505-18.
2. HOVON-geassocieerde studie ADVANCE II. Te raadplegen via www.hovon.nl/studies
3. Schuurhuis GJ, et al. Blood 2018;131:1275-91.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
