Eerder bleek uit de resultaten van de fase 3-KEYNOTE-716-studie dat adjuvante behandeling met pembrolizumab veilig was en vergeleken met placebo geassocieerd met een significant betere recidiefvrije overleving. Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting presenteerde prof. dr. Georgina Long (Sydney, Australië) de resultaten van de derde interimanalyse, waaruit blijkt dat pembrolizumab ook geassocieerd is met een significant betere metastase-op-afstandvrije overleving.
Patiënten met stadium IIB- of IIC-melanoom hebben een verhoogd risico op recidief, geassocieerd met een slechtere prognose.1 In de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-716-studie onderzoekt men de uitkomst van adjuvante behandeling met pembrolizumab versus placebo bij patiënten met hoog-risico stadium IIB/C-melanoom na complete resectie en met een negatieve poortwachterlymfeklier. Uit resultaten van de eerste en tweede interimanalyse van deze studie bleek dat pembrolizumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije overleving (RFS), de primaire uitkomstmaat.2 Daarnaast had pembrolizumab een hanteerbaar toxiciteitsprofiel. De door Georgina Long gepresenteerde resultaten betroffen met name de metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS) en de RFS tijdens de derde interimanalyse.
Betere DMFS
In totaal werden 487 patiënten met een mediane leeftijd van 60 jaar gerandomiseerd naar pembrolizumab en 489 patiënten met een mediane leeftijd van 61 jaar naar placebo.3 “De resultaten laten zien dat pembrolizumab vergeleken met placebo geassocieerd is met een significant betere DMFS (HR 0,64; 95% BI 0,47-0,88; p=0,0029). De mediane DMFS werd niet bereikt in beide armen, maar na twaalf maanden was de DMFS 94,7% in de pembrolizumab- en 90,2% in de placeboarm. Na 24 maanden was dit respectievelijk 88,1% en 82,2%. Ook als we kijken naar de DMFS in subgroepen op basis van T-stadium blijkt dat pembrolizumab geassocieerd is met een significante verbetering. Opnieuw werd de mediane DMFS niet bereikt in beide studiearmen, maar pembrolizumab verhoogde het DMFS-percentage na twaalf en 24 maanden bij patiënten met T3b- (HR 0,71), T4a- (HR 0,42) en T4b-melanoom (HR 0,70). Verder valt op dat pembrolizumab vergeleken met placebo geassocieerd was met een lagere incidentie van metastasen op afstand als eerste gebeurtenis: 9% versus 16%. Na locoregionaal recidief kwamen metastasen op afstand voor bij respectievelijk 4% en 3% van de patiënten. De eerste metastasen op afstand kwamen voor op verschillende locaties, waarvan de longen de voornaamste waren (49% met pembrolizumab versus 73% met placebo). Pembrolizumab was geassocieerd met een DMFS-voordeel in alle belangrijke subgroepen”, vertelde Long.
Verder liet Long zien dat pembrolizumab versus placebo net als in de eerste en tweede interimanalyse geassocieerd is met een significant betere RFS (HR 0,64; 95% BI 0,50-0,84). Een vergelijkbaar RFS-voordeel werd geconstateerd bij patiënten met T3b- (HR 0,57), T4a- (HR 0,48) en T4b-melanoom (HR 0,76). Er waren geen nieuwe signalen aangaande de toxiciteit van pembrolizumab.
Referenties
1. Egger ME, et al. Surgery 2016;159:1412-21.
2. Luke JJ, et al. Lancet 2022;399:1718-29.
3. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA9500.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Uit eerder gepresenteerde resultaten van de fase 3-KEYNOTE-716-studie bij patiënten met stadium IIB/C-melanoom bleek dat adjuvante behandeling met pembrolizumab versus placebo de recidiefvrije overleving (RFS) significant verbeterde.1 Tijdens deze ASCO Annual Meeting werd voor het eerst de metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS) bij patiënten in deze studie gepresenteerd. Na twee jaar waren er slechts 6% minder metastasen op afstand met pembrolizumab dan met placebo.2 Dit betekent dat er veel patiënten behandeld moeten worden om één recidief te voorkomen. Wellicht zijn de resultaten toch voldoende voor registratie van deze behandeling in Nederland. Ik verwacht, mede door de goede behandelingen bij stadium IV-melanoom, dat de adjuvante behandeling met pembrolizumab bij stadium IIB/C-melanoom geen verbetering geeft in de algehele overleving (OS). Het zal voor de adjuvante setting overigens lastig zijn om biomarkers te vinden die de respons op behandeling voorspellen.
Ook werden tijdens de ASCO Annual Meeting de resultaten van het PRADO-extensiecohort van de fase 2-OpACIN-neo-studie gepresenteerd. In deze studie kregen patiënten met stadium IIIB/C-melanoom een neoadjuvante behandeling met twee kuren nivolumab plus ipilimumab en, afhankelijk van de respons in de indexlymfeklier, al dan niet een totale lymfeklierdissectie. De resultaten waren vergelijkbaar met eerdere resultaten van de OpACIN-neo-studie en lieten zien dat 61% van de patiënten een major pathologische respons (MPR) behaalde na neoadjuvante behandeling.3 Patiënten met een MPR hadden een zeer goede RFS van rond de 93% en de DMFS was zelfs nog hoger. De RFS was veel minder goed bij patiënten met een pathologisch partiële respons dan eerder werd gezien in de OpACIN-neo-studie. Bij deze patiëntengroep was het percentage recidieven zelfs zo hoog dat de RFS beter was bij patiënten die geen respons hadden en als gevolg daarvan een adjuvante behandeling na lymfeklierdissectie kregen. Kortom, deze studie laat zien dat een totale lymfeklierdissectie achterwege kan blijven bij patiënten met stadium IIIB/C-melanoom én een MPR na neoadjuvante behandeling. Bij patiënten die geen MPR behalen, is lymfeklierdissectie en adjuvante therapie op basis van deze studieresultaten aanbevolen. Op dit moment loopt de NADINA-registratiestudie die moet uitwijzen of neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab, gevolgd door lymfeklierdissectie bij onvoldoende respons ten minste net zo effectief is als de huidige standaardbehandeling met lymfeklierdissectie en adjuvant nivolumab. De volgende stap is om te kijken of chirurgie achterwege gelaten kan worden.
Verder werden de resultaten gepresenteerd van de fase 2-NeoTrio-studie, waarin patiënten met stadium III-melanoom werden gerandomiseerd naar neoadjuvante behandeling met pembrolizumabmonotherapie, dabrafenib plus trametinib gevolgd door pembrolizumab, dan wel een combinatie van de drie middelen tegelijkertijd. Uit eerdere studies bleek de combinatie van BRAF- en immuuncheckpointremmers effectief te zijn bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. De hoge toxiciteit is echter een belemmerende factor voor gebruik in de praktijk. De rationale van de fase 2-NeoTrio-studie was om met een kortdurende combinatiebehandeling een goede werkzaamheid te krijgen en de toxiciteit te beperken. Het percentage patiënten met een pathologische respons was 50% met pembrolizumab, 55% met sequentiële therapie en 80% met gelijktijdig gebruik van de drie middelen.4 In deze laatste groep moest de behandeling bij veel patiënten vanwege toxiciteit worden stopgezet. De overlevingscurves waren niet erg verschillend tussen de behandelarmen. Hoewel er bij het gelijktijdig gebruik van BRAF-remmers en immunotherapie meer influx is van lymfocyten, is het de vraag of die bijdragen aan het antitumoreffect en van klinische waarde zijn. Voorlopig lijkt het gelijktijdig gebruik van de middelen geen toegevoegde waarde te hebben bij patiënten met stadium III-melanoom.
Referenties
1. Luke JJ, et al. Lancet 2022;399:1718-29.
2. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA9500.
3. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9501.
4. Long GV, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 9503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studies ook de resultaten van een fase 2-studie naar neoadjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met operabel desmoplastisch melanoom, en van de fase 2/3-RELATIVITY-047-studie waarin men de uitkomst onderzoekt van eerstelijnsbehandeling met nivolumab met of zonder de LAG3-remmer relatlimab bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts