Bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker leidt het toevoegen van jaarlijks tweemaal denosumab aan een adjuvante behandeling met aromataseremmers niet alleen tot een vermindering van het risico op fracturen, maar ook tot een langere ziektevrije overleving. Deze resultaten van de ABCSG-18-studie rapporteerde prof. dr. Michael Gnant (Medische Universiteit Wenen, Oostenrijk) tijdens het SABC Symposium in San Antonio.
Dat botweefselgerichte behandelingen ook invloed kunnen hebben op de kans op een recidief en op de overleving, was al eerder bekend. Zo lieten de twee jaar eerder in San Antonio gepresenteerde resultaten van de EBCTCG-studie zien dat bij postmenopauzale vrouwen een adjuvante behandeling met bisfosfonaten gepaard ging met een verminderde kans op een recidief en een langere overleving.1 Doel van de ABCSG-18-studie was om de effecten te onderzoeken van de behandeling met het humane anti-RANKL-antilichaam denosumab. De eerder in 2015 tijdens het ASCO-congres gepresenteerde eindresultaten van de studie lieten zien dat in vergelijking met placebo, denosumab na 72 maanden follow-up het risico op fracturen met de helft deed afnemen (HR 0,5). Daarbij had de behandeling een positief effect op de botdichtheid en bleek dit niet gepaard te gaan met een toename van bijwerkingen.
De tijdens het ASCO-congres gepresenteerde analyse van de eindresultaten behandelde echter niet de vraag of denosumab ook impact had op de ziektevrije overleving. Deze uitkomsten werden gedurende het afgelopen SABC Symposium bekendgemaakt door Michael Gnant. Hij vertelde dat het datamonitoringscomité op basis van de eerder bekendgemaakte eindresultaten had aanbevolen dat alle patiënten in staat gesteld moesten worden om te kiezen voor behandeling met denosumab en dat hierop een eerste analyse van de ziektevrije overleving had plaatsgevonden.
Conservatieve schatting
Voor het onderzoek werden 3.435 postmenopauzale vrouwen met vroeg stadium borstkanker 1:1 gerandomiseerd. De vrouwen hadden een mediane leeftijd van 64 jaar en werden allen adjuvant met aromataseremmers behandeld. De primaire uitkomstmaat van de studie was de tijd tot het ontstaan van een fractuur. Vrouwen in de denosumabarm ontvingen jaarlijks tweemaal een behandeling met een lage dosis denosumab (60 mg).
De analyse met betrekking tot de ziektevrije overleving had zodoende een follow-up van mediaan vier jaar.2 Gnant toonde dat er gedurende deze periode 203 gevallen van ziekteprogressie waren in de placeboarm (n=1.709) ten opzichte van 167 gevallen in de denosumabarm. Dit resulteert in een net niet significante hazardratio van 0,816 (p=0,0515). In absolute getallen is het voordeel 1% na 3 jaar, 2% na 5 jaar en 3% na 7 jaar, toonde Gnant. De onderzoekers stellen daarbij dat een sensitiviteitsanalyse aangeeft dat de schatting van het verschil in ziektevrije overleving in de intention-to-treatpopulatie aan de conservatieve kant is. Verder toonde een subgroepanalyse dat bij relatief grote tumoren (> 2 cm), bij ductaal invasieve tumoren en bij tumoren die zowel positief zijn voor de estrogeen- als de progesteronreceptor er mogelijk relatief veel voordeel is.
Voordelen optellen
De analyse van de ziektevrije overleving in de ABCSG-18-studie suggereert dat een adjuvante behandeling met denosumab de ziektevrije overleving verlengt, aldus Gnant en collega’s. Zij benadrukten daarbij dat denosumab een zeer veilige behandeling is die niet leidt tot het verhoogd optreden van bijwerkingen. “Het voordeel van adjuvant denosumab met betrekking tot een lager risico op terugkeer van de ziekte of overlijden moet opgeteld worden bij de verminderde kans op fracturen en de verbetering van de botdichtheid”, stelde Gnant. Zijn conclusie was dat deze behandeling aangeboden zou moeten worden aan postmenopauzale vrouwen die adjuvant worden behandeld met aromataseremmers.
Referenties
1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2015;386;1353-61.
2. Gnant M, et al. SABC Symposium 2015; abstract S2-02.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Vivianne Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, MUMC+, Maastricht
Om deze studie goed te kunnen interpreteren is het belangrijk om eerst de resultaten van de recent gepubliceerde meta-analyse over adjuvant gebruik van bisfosfonaten te bespreken.1 In deze meta-analyse werden de gegevens van 18.766 vrouwen, geïncludeerd in studies naar de waarde van twee tot vijf jaar adjuvant bisfosfonatengebruik, geanalyseerd. Hieruit bleek dat premenopauzale vrouwen geen voordeel hadden van gebruik van adjuvant bisfosfonaten in termen van verbeterde (ziektevrije) overleving. Overigens werden vrouwen die vanaf diagnose behandeld werden met onderdrukking van de eierstokfunctie in de analyse beschouwd als postmenopauzaal. Bij postmenopauzale vrouwen (n=11.767) werd wel een statistisch significant en ook klinisch relevant voordeel gezien in optreden van afstandsmetastasen (HR 0,82; 95% BI 0,74-0,92), botmetastasen (HR 0,72; 95% BI 0,60-0,86) en borstkankersterfte (HR 0,82; 95% BI 0,73-0,93). In absoluut opzicht komt dit na tien jaar overeen met een gemiddelde winst van 2% voor genoemde parameters. Het effect was onafhankelijk van hormoonreceptorstatus. Bovendien was het effect van een lage (osteoporose)dosering bisfosfonaat even groot als van een hogere dosering en/of verschillende duur van de therapie. Voor behandeling van osteoporose is eenmaal per jaar zoledroninezuur 5 mg intraveneus (>15 min) gedurende vijf jaar al bewezen effectief.
Gebruik van bisfosfonaat heeft echter ook nadelen. Met name het optreden van osteonecrose van gehoorgang of kaak (let op gesaneerd gebit) of van nierfunctiestoornissen is berucht, ook al treden deze negatieve effecten slechts zelden op. In gezamenlijk overleg met de patiënt zullen de mogelijke voordelen als ook de mogelijke nadelen besproken moeten worden voor een juiste afweging op individueel niveau. Daarbij is het in elk geval belangrijk om dagelijks preventief suppletie van calcium/vitamine D (500 mg/400 IE) toe te passen.
In dat licht is de studie van Michael Gnant zeer interessant.2 Eerder publiceerde Gnant al dat adjuvant denosumab het optreden van het aantal fracturen significant verminderde (HR 0,5; p<0,0001).3 Ook hierbij kan overigens osteonecrose optreden en is toevoeging van calcium/vitamine D aangewezen. De definitieve publicatie dient afgewacht te worden en bij voorkeur volgen nog de resultaten van bevestigende studies.
Op dit moment zou ik een lage dosis bisfosfonaat met calcium en vitamine D adviseren aan postmenopauzale vrouwen (inclusief geïnduceerd postmenopauzaal) met nieuwe diagnose borstkanker en een verhoogd risico op terugkeer van de ziekte, ongeacht hormoonreceptorstatus. Bijkomend doel is het risico op botfracturen te verminderen.
Referenties
1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet 2015;386:1353-61.
2. Gnant M, et al. SABC Symposium 2015; abstract S2-02.
3. Gnant M, et al. Lancet 2015;386:433–43.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
