Het bispecifieke antilichaam glofitamab laat een goede werkzaamheid en lang aanhoudende complete responsen zien bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom. Dit bleek uit de resultaten van een fase 2-studie die dr. Michael Dickinson (Melbourne, Australië) tijdens het EHA2022 Hybrid Congress presenteerde.
Patiënten met recidiverend of refractair (R/R) diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) hebben een slechte prognose. Chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie is een optie bij deze patiënten, maar is niet voor alle patiënten even toegankelijk. Glofitamab is een off-the-shelf, bispecifiek antilichaam dat in een fase 1-studie veelbelovende werkzaamheid liet zien. Michael Dickinson presenteerde tijdens het EHA-congres de resultaten van een fase 2-expansiestudie naar glofitamab bij patiënten met R/R DLBCL.1
Alle geïncludeerde patiënten waren behandeld met minimaal twee voorgaande therapieën. Een derde van hen was reeds behandeld met CAR-T-celtherapie. De patiënten ontvingen zeven dagen voor de eerste glofitamabdosering eenmaal 1.000 mg obinutuzumab. Vervolgens werden zij behandeld met glofitamab in een oplaadschema tijdens de eerste cyclus. Daarna ontvingen zij het middel in een vaste dosering op de eerste dag van in totaal twaalf cycli van drie weken. De primaire uitkomstmaat van de studie was het percentage complete respons (CR). Dickinson presenteerde de resultaten van 154 geïncludeerde patiënten. De mediane duur van de follow-up was 12,6 maanden.
CR bij eerste responsevaluatie
“Het percentage CR’s was 39,4%”, zei Dickinson. “De mediane tijd tot respons was 42 dagen en 80% van de patiënten die een CR behaalden, bereikte deze bij de eerste responsevaluatie.” Het objectieve responspercentage was 51,6%. De mediane duur van de responsen was 18,4 maanden (95% BI 13,7 - niet schatbaar) en dit werd met name gedreven door de CR’s. Het geschatte percentage patiënten dat na twaalf maanden nog steeds een CR had, was 77,6%. Dickinson: “Dat is opmerkelijk, aangezien patiënten na negen maanden geen behandeling meer ontvangen.” Verder liet Dickinson zien dat de progressievrije overleving in deze studie 4,9 maanden was en mediane algehele overleving 11,5 maanden.
Dexamethason
“Slechts 3,2% van de patiënten staakte de behandeling met glofitamab wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen”, zei Dickinson. Het cytokinereleasesyndroom (CRS, bij 62,3% van de patiënten) was de meest voorkomende bijwerking, gevolgd door neutropenie (bij 31,2%). CRS was graad 2 bij 11,7% van de patiënten en graad 3 of hoger bij 3,9%. “Het CRS komt minder vaak voor na het voltooien van het oplaadschema en het optreden van CRS van graad 2 of hoger is zeldzaam na de tweede dosering. Verder is de mediane tijd tot het optreden van CRS heel voorspelbaar: ongeveer tien uur na het einde van de infusie”, aldus Dickinson. Door premedicatie met dexamethason trad er bij de tweede dosering glofitamab geen CRS op van graad 2 of hoger.
Dickinson concludeerde dat glofitamab een zeer werkzaam middel is voor een moeilijk behandelbare ziekte. “We zagen bij 39,4% van de patiënten een CR met glofitamab, ongeacht een eerdere behandeling met CAR-T-celtherapie. Dit maakt het middel toepasbaar in de klinische praktijk”, aldus Dickinson.
Referentie
1. Dickinson M, et al. EHA 2022: abstr S220.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanette Doorduijn, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Glofitamab is een bispecifiek antilichaam gericht tegen CD3 en CD20 dat intraveneus gegeven wordt. Een fase 2-studie met glofitamab toonde een goede mate van respons bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met R/R DLBCL.1 Ongeveer 35% van de patiënten was eerder behandeld met CAR-T-celtherapie. De studie liet zien dat er geen verschil in respons was tussen degenen die wel of niet hiermee waren voorbehandeld. Alle patiënten kregen een week voor de eerste glofitamab eenmalig obinutuzumab om de kans op cytokinereleasesyndroom (CRS) te verkleinen. Ook werd de dosis van glofitimab in stappen verhoogd. Ernstige CRS werd niet gerapporteerd. Er zijn nog weinig langetermijndata met glofitamab en andere bispecifieke antilichamen. Wat de plaats van deze middelen gaat zijn ten opzichte van CAR-T-celtherapie is nog niet goed te zeggen.
De internationale, gerandomiseerde HOVON-127-studie vergeleek dose-adjusted (DA)-EPOCH-R met R-CODOX-M/R-IVAC als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met hoog-risico burkittlymfoom.2 Omdat een van de grote Europese groepen uiteindelijk niet mee kon doen, bleef de accrual helaas erg achter, en is de studie voortijdig gesloten. Daardoor zijn maar 89 patiënten geïncludeerd. De primaire uitkomstmaat, een verbetering van de tweejaars progressievrije overleving (PFS) van 70% naar 85%, kon dan ook niet worden aangetoond. Bij evaluatie van de 89 geïncludeerde patiënten, met een mediane follow-up van negentien maanden, is er geen verschil in tweejaars-PFS, ongeveer 75%. Ook de algehele overleving (OS) was in beide groepen gelijk. Er is wel verschil gevonden in toxiciteit, die lager was in de DA-EPOCH-R-groep. Dit betrof met name infecties en gastro-intestinale toxiciteit. Patiënten in de DA-EPOCH-R-groep waren gemiddeld minder lang opgenomen in het ziekenhuis. Daardoor is het een aantrekkelijk schema vanuit patiënten- en doktersperspectief, en valt het sterk te overwegen voor patiënten met hoog-risico burkittlymfoom zonder CNS-lokalisatie.
Lang verwacht waren de resultaten van de SHINE-studie waarin ibrutinib werd toegevoegd aan bendamustine-rituximab (BR) met rituximab onderhoud bij oudere, niet voorbehandelde patiënten met mantelcellymfoom (MCL). De studie toonde een indrukwekkend verschil in de mediane PFS (80,6 versus 52,9 maanden).3,4 Maar er was geen verschil in OS. De mediane duur van behandeling met ibrutinib/placebo was 24 maanden in de ibrutinibarm en 34 maanden in de placeboarm. De mediane tijd tot progressie is dus langer met ibrutinib, maar het lijkt ook toxischer, waardoor patiënten de behandeling eerder stoppen. Aangezien er, bij een lange follow-up van 84 maanden, vervolgens geen verschil is in overleving, is dit mijns inziens teleurstellend. Je stelt een oudere groep patiënten bloot aan toxiciteit zonder overlevingswinst, daarom zou ik er geen voorstander van zijn om dit schema standaard te gaan geven.
De ECHELON-1-studie is een studie waarin vinblastine in ABVD werd vervangen door brentuximab vedotin bij patiënten met gevorderd hodgkinlymfoom (HL).5 In Nederland is de richtlijn niet om iedereen te behandelen met ABVD: als je al start met ABVD (in plaats van escBEACOPP) is het advies om bij een positieve PET-scan na twee kuren te escaleren naar escBEACOPP, met goede resultaten. In deze studie werd dat niet gedaan, dus zijn de resultaten niet zo makkelijk om te zetten naar de Nederlandse situatie. De richtlijnwerkgroep zal de implicaties van deze studie verder bespreken.
Bij patiënten met progressief HL die al een PD-1-remmer gebruiken zou bestraling van één klier ervoor kunnen zorgen dat ook niet-bestraalde klieren kleiner worden, het zogenoemde abscopale effect. De interimresultaten van de AERN-studie laten zien dat dat inderdaad zo is.6 Dit is een interessant concept. De studie loopt nog bij het Amsterdam UMC en er kunnen nog patiënten naar worden verwezen.
Referenties
1. Dickinson M, et al. EHA 2022: abstr S220.
2. Chamuleau ME, et al. EHA 2022: abstr LB2270.
3. Wang ML, et al. EHA 2022: abstr S209.
4. Wang ML, et al. N Engl J Med 2022;386:2482-94.
5. Hutchings M, et al. EHA 2022: abstr S200.
6. Bröckelmann PJ, et al. EHA 2022: abstr S203.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Jeanette Doorduijn naast de hier genoemde studies diverse andere lymfoomstudies: de eerste resultaten met subcutaan epcoritamab (een CD3/CD20 bispecifiek antilichaam) bij R/R DLBCL, de langetermijnfollow-up van twee fase 3-studies, namelijk de HOVON 105/ALLG NHL 24 naar de mogelijke waarde van rituximab bij primair CNS-lymfoom en de GALLIUM-studie naar obinutuzumab versus rituximab (beide plus chemotherapie) bij onbehandeld folliculair lymfoom, en ten slotte de fase 2-ROSEWOOD-studie naar zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab bij R/R folliculair lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts