In de klinische praktijk is niet altijd duidelijk of langdurige behandeling met doelgerichte therapie of immunotherapie veilig gecombineerd kan worden met bestraling van bijvoorbeeld een metastase. Promovendus drs. Evert van Aken (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) dook in de literatuur en stelde samen met experts van de ESTRO en de ESMO aanbevelingen op voor ruim 200 verschillende scenario’s.
In de afgelopen decennia is een heel scala aan nieuwe middelen toegevoegd aan het behandelarsenaal van kanker, waaronder immunotherapie, tyrosinekinaseremmers en andere doelgerichte middelen. Vaak moeten patiënten deze middelen langdurig gebruiken, en komt er een moment dat ze daarnaast worden verwezen voor radiotherapie. Bijvoorbeeld als palliatieve behandeling bij bot- of hersenmetastasen, of als aanvullende behandeling bij oligoprogressie, waarbij veel metastasen wel maar sommige niet reageren op de gebruikte therapielijn. “Dan kom je voor een dilemma te staan: kunnen we dat middel veilig combineren met bestraling? Moet je de dosis van de bestraling aanpassen, of het middel even pauzeren of de dosis reduceren? En zo ja, hoe lang dan? Dat is de uitdaging waar we nu tegenaan lopen”, vertelt Evert van Aken.
Die uitdaging zit hem erin dat er heel weinig goede klinische data zijn over de te verwachten toxiciteit van de combinatie van radiotherapie met nieuwe middelen. “Dat komt doordat veel nieuwe middelen in prospectieve klinische studies worden getest als monotherapie. Vaak is er in het protocol geen ruimte voor radiotherapie, of wordt niet specifiek geanalyseerd wat de bijwerkingen van de combinatie zijn. Na de introductie van een middel komen er in de loop van de tijd wel wat retrospectieve studies en case reports – die data kunnen we dan verzamelen – maar dat is pas achteraf.”
Praktische adviezen
Uit een enquête die Van Aken hield onder radiotherapeut-oncologen, internist-oncologen en longartsen bleek dat in de praktijk op heel verschillende manieren wordt omgegaan met combinaties van radiotherapie met nieuwe middelen.1 “Daarom wilden we praktische, klinisch toepasbare adviezen geven over heel veel verschillende combinaties. Dat was de reden voor de start van een project door mijn supervisor dr. Monique de Jong, met steun van KWF Kankerbestrijding.”
Als eerste startten ze met systematische reviews van alle beschikbare literatuur over combinaties van radiotherapie met tien belangrijke typen doelgerichte therapie, inclusief immunotherapie: remmers van ALK, BRAF/MEK, CDK4/6, EGFR, HER2, mTOR, PARP, VEGF, multi-target tyrosinekinaseremmers, en immunotherapie (remmers van PD-1/PD-L1 en CTLA-4). Meer dan 10.000 artikelen werden gescreend. Omdat tegelijkertijd vanuit de European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) en de European Society for Medical Oncology (ESMO) ook het plan was om hiermee te starten, werd besloten de handen ineen te slaan, onder leiding van het Antoni van Leeuwenhoek.
Verschillende scenario’s
Uiteindelijk resulteerden de systematische reviews in het opstellen van consensusstatements per type middel en per bestraald gebied, waarbij ook werd gekeken naar hoge of lage dosis, en stereotactische of conventionele bestraling. “Voor al die verschillende scenario’s hebben we statements opgesteld, meer dan 200, met keuze uit drie veiligheidsniveaus wat betreft verwachte toxiciteit: groen (behandeling niet/beperkt aanpassen), oranje (behandeling aanpassen) of rood (behandelingen niet combineren). Zo is het ook echt praktisch te gebruiken in de kliniek. Een behandelaar die bij een bepaald type middel een specifiek gebied wil gaan bestralen, kan dan kijken wat het advies daarvoor is: kun je het beter niet combineren, moet je de behandeling enigszins aanpassen of is het veilig te combineren?”
De consensusrondes over de statements, vanwege het grote aantal verdeeld over drie groepen van circa twintig internationale experts, zijn inmiddels afgerond. “Voor het gros van de statements hebben we boven verwachting veel overeenstemming bereikt met de radiotherapeut-oncologen én de internist-oncologen gezamenlijk. Dat is belangrijk, het is uiteindelijk een multidisciplinaire uitdaging”, aldus Van Aken. Het plan is om de resultaten dit jaar te presenteren op de congressen van de ESMO en de ESTRO. Hij verwacht dat de statements later dit jaar in drie artikelen gepubliceerd zullen worden.
Biologische kant
Naast de tien typen doelgerichte middelen en immunotherapie zijn er ook middelen die niet in deze aanbevelingen zijn meegenomen. “We werken nog aan een vierde artikel over waar je in het algemeen rekening mee moet houden als je radiotherapie met een van deze middelen wilt combineren. Daarin leggen we uit op welke manier verschillende typen doelgerichte middelen kunnen interfereren met radiotherapie. Als je meer weet van de biologische kant – wat er gebeurt op celniveau – dan kun je iets beter voorspellen wat de bijwerkingen kunnen zijn. Dat is dan vooral handig voor de middelen die niet in onze lijst voorkomen.”
Middelen die niet in de lijst voorkomen kunnen eenzelfde werkingsmechanisme hebben als middelen die wel meegenomen zijn. Daarbij zou je dan vergelijkbare bijwerkingen kunnen verwachten. Van CDK4/6-remmers is bijvoorbeeld uit (zeer beperkte) klinische data bekend dat deze prima samen lijken te gaan met bepaalde palliatieve behandelingen. Deze middelen blokkeren de celcyclus in de G1/S-fase. “Als je gezonde mucosa met bestraling hard raakt, moet er extra celdeling ontstaan vanuit de stamcellen om de mucosa te herstellen. Zo bleek een patiënt bij wie de CDK4/6-remmer palbociclib was gestaakt tijdens bestraling, maar daarna was hervat, maanden later nog last te hebben van de slokdarm.2 Daar bleek ook een ulcus te zitten. Dat verbeterde pas toen palbociclib weer even werd gestaakt. Terwijl bestraling van een botmetastase met een wat lagere dosis prima gecombineerd lijkt te kunnen worden met palbociclib. Dat laat zien dat je niet met elk type bestraling voorzichtig hoeft te zijn, maar bij bepaalde locaties en doseringen wel.”
Ervaren blik
Het bewijs voor de aanbevelingen is niet altijd even sterk. Voor de CDK4/6-remmers waren bijvoorbeeld weinig data beschikbaar, en werden ook retrospectieve studies en case reports meegenomen. Voor grotere groepen middelen, zoals de EGFR-remmers, was meer literatuur beschikbaar, en kon vooral gekeken worden naar prospectieve data. “Bij elk statement geven we het niveau van het bewijs aan. Bij sommige scenario’s is dat heel laag, level 4 of 5, bij andere is het wel wat hoger. Dat is de uitdaging, en juist omdat er weinig data zijn, heb je consensusstatements nodig. Dan kan de ervaren blik van experts van de ESTRO en de ESMO helpen.”
In de toekomst zullen er zeker meer data komen, verwacht hij. Tegelijkertijd komen er ook veel nieuwe middelen aan, zoals antilichaam-geneesmiddelconjugaten. “Daarom denken we ook over een vervolg. Zoals het nu is aangepakt via dit platform blijkt het goed te werken”, aldus Van Aken. Dat daar vraag naar is blijkt uit de wekelijkse e-mails die hij krijgt met vragen over het combineren van radiotherapie met een bepaald middel. “We zijn intussen ook een soort vraagbaak, dus we zien dat er echt behoefte aan is.”
Referenties
1. Van Aken ES, et al. Clin Transl Radiat Oncol 2022;33:93-8.
2. Van Aken ES, et al. Cancer Rep (Hoboken) 2022;5:e1470.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2024 vol 15 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
