Na een hybride versie en een op het laatste moment afgelaste versie, kon het DUOS Jaarsymposium op 2 december jl. weer ‘ouderwets’ op locatie in Utrecht plaatsvinden. De aanwezigen werden getrakteerd op onder andere voordrachten van prof. dr. Nick James (Londen, Verenigd Koninkrijk) en prof. dr. Alison Birtle (Lancashire, Verenigd Koninkrijk).
Na een kort welkomstwoord van DUOS-voorzitter internist-oncoloog prof. dr. Ronald de Wit (Erasmus MC, Rotterdam) bijt Nick James, onder andere chief investigator van de in 2005 gestarte en nog steeds lopende, veelarmige STAMPEDE-studie, het spits af. In zijn voordracht gaat hij in op de vraag in hoeverre bij de behandeling van (hormoongevoelig) gemetastaseerd prostaatkanker het aantal metastasen (volume, tumour burden) en het tijdstip van presentatie van de metastasen (synchroon versus metachroon) van belang zijn voor de keuze van behandeling. Hij begon met de mededeling dat de behandeling van gemetastaseerd prostaatkanker zo’n twintig jaar geleden simpel was. “Je gaf langdurig androgeenonderdrukkende therapie (ADT) en zodra de ziekte weer oplaaide, verwees je de patiënt naar palliatieve zorg.” Gelukkig is er veel veranderd; inmiddels is er aanvullend op of in combinatie met de ADT een handvol medicijnen met verschillende aangrijpingspunten beschikbaar (docetaxel, cabazitaxel, abirateron, enzalutamide, apalutamide, radium-223, olaparib). Al deze middelen, evenals bestraling van de prostaat, zijn echter slechts in staat de ziekte (gemeten aan de PSA-waarde) tijdelijk te onderdrukken, laat James zien aan de hand van de geschiedenis van een patiënt.
Geen one size fits all-behandeling
Wat de vele studies naar een betere behandeling van gemetastaseerd (hormoongevoelig) prostaatkanker ons inmiddels hebben geleerd, is dat een one size fits all-behandeling niet de beste aanpak is, stelt James. Aan de hand van uitkomsten van studies als CHAARTED, GETUG15 en STAMPEDE en meta-analyses daarvan, zoals STOPCAP, laat hij zien dat de hoeveelheid metastasen en het tijdstip van presentatie ervan (synchroon versus metachroon) invloed hebben op zowel de prognose als op de toegevoegde waarde van docetaxel aan ADT. Patiënten met laag-volume, metachrone ziekte ondervinden geen (vijfjaars) overlevingsvoordeel van het toevoegen van docetaxel aan ADT, terwijl alle andere patiëntgroepen dit wel ondervinden. Een bevinding die aansluit bij het feit dat toevoegen van docetaxel geen meerwaarde heeft bij hoog-risico M0-patiënten. Een praktisch probleem is dat met de huidige beeldvorming (PET/CT, PSMA-scan) bij veel patiënten die ten tijde van deze studies als M0 werden aangeduid, nu wel metastasen gevonden zouden worden, merkt James op. De M0-patiënten profiteren overigens - net als patiënten met hormoongevoelige, gemetastaseerde ziekte - wel van het toevoegen van abirateron (± enzalutamide) aan ADT, illustreert James met STAMPEDE-data.
Opsplitsen
Bij de patiënten met gemetastaseerde ziekte heeft het aantal metastasen (laag versus hoog volume) weliswaar prognostische waarde, maar maakt het niet uit voor het effect van androgeenreceptorgerichte behandelingen (abirateron, enzalutamide, apalutamide). Data uit de STAMPEDE- en de HORRAD-studie laten ook zien dat patiënten met weinig metastasen (low burden) wel en patiënten met veel metastasen (high burden) geen overlevingsvoordeel hebben van radiotherapie in combinatie met ADT (± docetaxel). Naast de hoeveelheid metastasen is ook het aantal niet-regionale positieve lymfeklieren (NRLN) van invloed op de meerwaarde van docetaxel toegevoegd aan ADT, blijkt uit een recente analyse van STAMPEDE-data.
Patiënten met minder dan vijf NRLN hebben een betere prognose en profiteren meer van docetaxel dan patiënten met vijf of meer NRLN. Op basis van de gepresenteerde data concludeert James dat “gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatkanker opgesplitst moet worden op basis van laag versus hoog volume en synchrone versus metachrone ziekte. Laag-volume-, metachrone ziekte heeft de beste prognose, wat aanleiding zou moeten zijn voor onderzoek naar de-escalatie van de behandeling.”
Urotheelcarcinoom
Hierna is het aan Alison Birtle om de stand van zaken weer te geven ten aanzien van de perioperatieve behandeling van urotheelcarcinoom. Zij begint met het onderwerp dat haar - als hoofdonderzoeker van de POUT-studie - volgens eigen zeggen het meest aan het hart ligt: upper tract urotheelcarcinoom (UTUC). Een aandoening die vanwege de zeldzaamheid ervan lastig in grote studies is te onderzoeken. De ‘olifant in de kamer’ daarbij is, stelt Birtle, de nierfunctie. “Nefro-ureterectomie leidt tot afname van nierfunctie en daardoor een sterke afname van de geschiktheid van patiënten voor een adjuvante behandeling met cisplatine.” Een andere uitdaging bij UTUC is het feit dat er bij een aanzienlijk percentage patiënten sprake is van preoperatieve onder- of juist overstadiëring, merkt Birtle op. Dit maakt maatwerk in de behandeling lastig.
Birtle laat vervolgens zien dat neoadjuvante chemotherapie in enkele studies tot hoopgevende percentages pathologisch complete respons (pCR) leidt, maar dat de kwaliteit van deze studies - en daarmee de bewijskracht - te wensen overlaat. “Op basis van de uitkomsten van een systematische review heeft adjuvante chemotherapie vooralsnog de voorkeur.” Dit was ook het geval in de POUT-studie. Birtle: “De studie was zodanig opgezet dat behandelaars en patiënten het zagen zitten om mee te doen”. De studie (n=260!) toonde aan dat adjuvante therapie (gemcitabine/cisplatine) leidt tot een betere ziektevrije, metastasevrije en algehele overleving dan surveillance. Voor een positief effect van adjuvante immunotherapie bij UTUC is nog geen bewijs. “Vooralsnog blijft adjuvante chemotherapie de standaardbehandeling”, concludeert Birtle.
Spierinvasief blaaskanker
Ten aanzien van spierinvasief blaaskanker wijst Birtle op ontwikkelingen op het gebied van neoadjuvante en adjuvante therapie. Ze noemt de fase 3-GETUG-AFU VESPER V05-studie die heeft laten zien dat neoadjuvante behandeling met dd-MVAC weliswaar de progressievrije overleving verbetert ten opzichte van neoadjuvante behandeling met gemcitabine/cisplatine, maar dat dit gepaard gaat met significant meer toxiciteit.
De effectiviteit van neoadjuvante immunotherapie is onderwerp van diverse, nog lopende studies (waaronder ENERGIZE, NIAGARA, KEYNOTE-866, PIVOT IO 009, VOLGA, GUSTO en NABUCCO).
Alvorens in te gaan op de opties voor adjuvante behandeling van spierinvasief blaaskanker wijst Birtle op de uitkomsten van een recente retrospectieve studie die aantoonde dat een orgaansparende behandeling bij geschikte patiënten (onder andere cT2-cT3, unifocale tumor <7 cm, geen hydronefrose) non-inferieur is aan radicale cystectomie.
Ten aanzien van adjuvante immunotherapie van spierinvasief blaaskanker is er momenteel enige verwarring. Waar de CheckMate 274-studie een significante verbetering in ziektevrije overleving laat zien bij adjuvante behandeling met nivolumab, laat de IMvigor010-studie geen effect zien van adjuvante behandeling met atezolizumab. “Mogelijk is de aanwezigheid van circulerend tumor-DNA een predictieve biomarker voor de effectiviteit van adjuvante immunotherapie, suggereert een post-hocanalyse van de IMvigor-studie. Uit de CheckMate 274 studie-komen CD4-expressie en IFN-γ-signatuur naar voren als mogelijke predictieve biomarkers.” Zowel dr. Joep de Jong als drs. Jeroen van Dorp zal later op de dag in hun presentaties verder ingaan op de potentiële biomarkers voor maatwerk in de behandeling van spierinvasief blaaskanker.
Lutetium-PSMA
Radioactief gelabelde PSMA-tracers staan al enkele jaren volop in de belangstelling als theranosticum bij (gemetastaseerd) prostaatkanker. Nieuw bestuurslid van het DUOS Jaarsymposium nucleair geneeskundige dr. Daniela Oprea (Amsterdam UMC, en voorzitter van het PSMA Forum) beschrijft de huidige stand van zaken (in Nederland). Daarbij concentreert zij zich op het gebruik van 177Lutetium-PSMA (177Lu-PSMA) als therapeuticum.
“Na aanvankelijk alleen gunstige uitkomsten uit vooral Duitse cohortstudies, verscheen in 2018 de eerste publicatie met positieve resultaten in een prospectieve, eenarmige studie in Australië met 177Lu-PSMA. De behandeling met deze new kid on the block bleek bij dertig patiënten met gemetastaseerd, symptomatisch, castratieresistent prostaatkanker (CRPC) en progressie op eerdere behandelingen effectief en veilig. Belangrijkste bijwerkingen van 177Lu-PSMA zijn een droge mond, droge ogen en trombocytopenie.” Helaas is ook 177Lu-PSMA geen wondermiddel; sommige patiënten vertonen al snel weer progressie. Dat brengt Oprea bij de vraag hoe de selectie van patiënten voor deze behandeling eruit moet zien. “Het is logisch dat de patiënt een hoge PSMA-expressie moet hebben in de metastasen. Er is echter nog geen consensus wat een hoge PSMA-expressie precies moet zijn. Daarnaast is de expressie niet in elke metastase even hoog, gerelateerd aan de bekende heterogeniteit van prostaatkanker.”
Lu-PSMA Therapiegroep
Inmiddels hebben ook de gerandomiseerde studies TheraP en VISION laten zien dat behandeling met 177Lu-PSMA versus cabazitaxel of toegevoegd aan standard of care leidt tot een betere overleving bij patiënten met gemetastaseerd CRPC. Het lag daarom voor de hand de effectiviteit van 177Lu-PSMA eerder in het ziektebeeld te onderzoeken. “In een Nederlandse pilot bleek 177Lu-PSMA ook bij patiënten met laag-volume, hormoonsensitief, gemetastaseerd prostaatkanker veilig en effectief. Op grond daarvan is in Nederland nu de gerandomiseerde BULLSEYE-studie gestart waarin het effect van 177Lu-PSMA op de duur van de ziektevrije overleving wordt vergeleken met standard of care.”
Naast deze inspanningen op het gebied van onderzoek naar 177Lu-PSMA zijn inmiddels ook de eerste stappen gezet om deze behandeling in de Nederlandse prostaatkankerzorg te zijner tijd te implementeren, vertelt Oprea. “PSMA Forum en de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde hebben eind 2021 de Lu-PSMA Therapiegroep opgericht. Deze heeft als doel de routinematige introductie en verdeling van deze nieuwe therapie in Nederland te optimaliseren.” Daarvoor moeten nog veel vragen worden beantwoord, stelt Oprea. “Om te komen tot een duidelijke indicatiestelling, patiëntenselectie en behandelprotocollen, bijvoorbeeld, moet er overleg plaatsvinden tussen de nucleair geneeskundigen, internist-oncologen en urologen. Ook DUOS kan daarin een rol vervullen. Daarnaast zal duidelijk moeten worden welke 177Lu-PSMA-tracer de voorkeur heeft, in welke centra deze behandeling gegeven kan of mag worden en om hoeveel patiënten het zal gaan.”
Momenteel is alleen nog 177Lu-PSMA-617 door de EMA tot de markt toegelaten. In Nederland zit dit middel vooralsnog ‘in de sluis’, wat wil zeggen dat de overheid en fabrikant onderhandelen over de prijs. Magistraal bereid 177Lu-PSMA I&T wordt wel vergoed, de kosten zijn circa 8.000 euro per patiënt exclusief de kosten van logistiek, zorg, scans en dagopname.
Fred Guuring Prijs
De Fred Guuring Prijs voor het beste uro-oncologische proefschrift in het afgelopen jaar kent dit jaar twee winnaars: dr. Joep de Jong (Erasmus MC) voor zijn proefschrift Deploying Molecular Alterations in Bladder Cancer en dr. Bastiaan Privé (Radboudumc) voor zijn proefschrift PSMA Theranostics in prostate cancer. Wegens ziekte van Privé kan alleen De Jong zijn onderzoek toelichten. Hij bespreekt twee onderdelen uit zijn promotieonderzoek. Het eerste is de ontwikkeling en validatie van een urinetest die helpt te selecteren welke patiënten met hematurie in aanmerking zouden moeten komen voor cystoscopie wegens een verhoogde kans op blaaskanker. Immers, met name bij patiënten met microhematurie blijkt uiteindelijk geen tumor aanwezig. “Aan de hand van DNA-mutatieprofielen en DNA-methyleringsprofielen in celmateriaal in de urine hebben we een test ontwikkeld die 96% sensitiviteit, 73% specificiteit en - heel belangrijk - 99% negatief voorspellende waarde heeft voor de aanwezigheid van blaaskanker. Omgerekend naar de dagelijkse praktijk betekent dit dat het toevoegen van deze test aan de diagnostiek het aantal patiënten met hematurie dat in aanmerking komt voor cystoscopie ongeveer zal halveren. We gaan dit nu in een prospectieve, gerandomiseerde studie testen.”
Het tweede onderdeel van De Jongs onderzoek betreft de moleculaire karakterisering van spierinvasief blaaskanker. “Hierbij hebben we op basis van de aanwezigheid van niet-coderend RNA (ncRNA) in de tumor een subgroep van patiënten met luminaal spierinvasief blaaskanker kunnen identificeren met een relatief gunstige prognose. Tenminste, mits er ten tijde van de TUR geen circulerende tumorcellen (CTC) in het bloed van de patiënt aanwezig zijn. Deze gecombineerde biomarker - ncRNA en CTC - kan mogelijk gebruikt worden om patiënten met spierinvasief blaaskanker te selecteren bij wie neoadjuvante chemotherapie achterwege kan blijven.”
Lopend promotieonderzoek
Drie promovendi berichten vervolgens kort over hun nog lopende onderzoek. Arts-onderzoeker drs. Anouk de Jong (Erasmus MC) gaat in op de bevindingen van de Radium233Insight-studie. In deze studie wordt gezocht naar biomarkers voor vroege responsevaluatie bij patiënten met gemetastaseerd CRPC die wegens botmetastasen een behandeling ondergaan met 233Radium. Klassieke beeldvorming (CT, botscan) en biomarkers als PSA en alkalische fosfatase (AF) schieten hierbij tekort. De Jong laat zien dat het gebruik van 68Ga-PSMA-PET/CT meer inzicht kan geven in de respons op de behandeling met 233Radium. Deze techniek zou gebruikt kunnen worden om met één scan zowel ossale als extra-ossale metastasen te beoordelen.
Arts-onderzoeker drs. Khrystany Isebia (Erasmus MC) licht de uitkomsten van de eenarmige fase 2-CABA-V7-studie toe. Doel van deze studie is de effectiviteit van een behandeling met cabazitaxel na te gaan bij patiënten met gemetastaseerd CRPC bij wie de androgeenreceptor-splicevariant 7 (AR-V7) aanwezig is. Deze splicevariant is geassocieerd met resistentie tegen AR-gerichte medicatie als abirateron en enzalutamide. “Slechts drie van de 25 patiënten die AR-V7-positief waren, vertoonden een PSA-respons bij behandeling met cabazitaxel. Aansluitend konden we wel aantonen dat in de totale groep patiënten met gemetastaseerd CRPC in deze studie hoge aneuploïdiescore (mate van ctDNA) in het bloed geassocieerd is met een slechte overleving.”
Arts-onderzoeker drs. Jeroen van Dorp (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), ten slotte, presenteert enkele nieuwe gegevens uit de NABUCCO-studie. In deze studie wordt de effectiviteit van neoadjuvante immunotherapie onderzocht bij patiënten met stadium III-urotheelcelcarcinoom. “In cohort 1 van de studie is aangetoond dat neoadjuvante behandeling met 3 mg/kg ipilimumab plus nivolumab bij bijna de helft van de patiënten leidt tot een pathologisch complete respons. Om de toxiciteit te verminderen, is in cohort 2B de dosis ipilimumab verlaagt naar 1 mg/kg. Dit blijkt echter ten koste te gaan van de effectiviteit van de behandeling. Bovendien hebben we kunnen aantonen dat de afwezigheid van ctDNA in het bloed een goede voorspeller is voor het behalen van een pathologisch complete respons en een lange progressievrije overleving. Bij deze patiënten is mogelijk een blaassparende behandeling mogelijk, iets dat we nu prospectief gaan onderzoeken in de Indi-Blade-studie.”
Werkgroepen
Ter afsluiting van het 12e DUOS Jaarsymposium blikken de voorzitters van de drie werkgroepen - Testiscarcinoom: dr. Martijn Kerst (Antoni van Leeuwenhoek), Spierinvasief blaascarcinoom: dr. Michiel van der Heijden (Antoni van Leeuwenhoek), Gemetastaseerd prostaatkanker: dr. Niven Mehra (Radboudumc) - terug op de activiteiten van de verschillende DUOS-werkgroepen in het afgelopen jaar en op de belangrijkste (nog open) studies op deze vakgebieden.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
