De COMBI-d- en COMBI-v-studies toonden de meerwaarde aan van eerstelijns-BRAF/MEK-remming bij niet-resectabel of gemetastaseerd, BRAF-gemuteerd melanoom. Na vijf jaar is de overleving stabiel, zo liet dr. Paul Nathan (Northwood, Verenigd Koninkrijk) zien tijdens ASCO 2019 in Chicago, Verenigde Staten.1
Ongeveer 40 tot 60% van de melanomen bevat een mutatie in het BRAF-gen. Dit maakt deze tumoren gevoelig voor een behandeling met een combinatie van een BRAF- en een MEK-remmer. De fase 3-studies COMBI-d en COMBI-v onderzochten bij patiënten met een BRAF-gemuteerd, niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom de effectiviteit van eerstelijnstherapie met de BRAF/MEK-remmercombinatie dabrafenib plus trametinib met respectievelijk een behandeling met dabrafenib plus placebo (COMBI-d) of vemurafenib (COMBI-v). Beide studies toonden meerwaarde aan van de BRAF/MEK-combinatie.2,3
Paul Nathan presenteerde tijdens ASCO 2019 de uitkomsten van een analyse van de gepoolde data van beide studies ten aanzien van de vijfjaars algehele overleving (OS). Deze gepoolde data bevatten de gegevens van 563 patiënten die behandeld zijn met de combinatie dabrafenib plus trametinib (COMBI-d: n=211; COMBI-v: n=352).
Van de 563 patiënten waren er vijf jaar na de start van de behandeling 351 (62%) overleden, 100 patiënten werden nog behandeld met dabrafenib/trametinib en 112 patiënten waren gestopt met deelname aan de studie. De vijfjaars progressievrije overleving (PFS) bedroeg 19% (95% BI 15%-22%) in de totale groep van 563 patiënten. Bij de patiënten met een laag LDH bij start van de therapie (n=365) bedroeg de vijfjaars-PFS 25%, tegenover 8% bij de patiënten met een hoog LDH bij start (n=197). Bij de patiënten met een laag LDH en minder dan drie metastasen (n=216) bedroeg de vijfjaars-PFS zelfs 31%.
Van alle 563 patiënten die gestart waren met de eerstelijnsbehandeling met dabrafenib/trametinib hadden er inmiddels 299 (53%) een aanvullende behandeling ondergaan, in twee derde van de gevallen immunotherapie. De vijfjaars-OS bedroeg 34% (95% BI 30%-38%) in de totale groep van 563 patiënten. Voor de patiënten met een laag LDH bij start van de behandeling was dat 43%, voor de patiënten met een hoog LDH 16%, en voor de patiënten met een laag LDH en minder dan drie metastasen 55%. Van de 563 patiënten hadden er 109 (19%) een complete respons; voor hen bedroeg de vijfjaars-PFS 49% en de vijfjaars-OS 71%.
Op grond van deze resultaten concludeert Nathan dat een eerstelijnsbehandeling met dabrafenib/trametinib bij een aanzienlijk deel van patiënten met BRAF-gemuteerd, niet-resectabel of gemetastaseerd melanoom leidt tot een langdurige ziektevrije en algehele overleving. Een laag LDH en minder dan drie metastasen bij aanvang van de behandeling en een complete respons zijn gunstige prognostische factoren hierbij. De vijfjaarsoverlevingsdata zijn gelijktijdig met de presentatie tijdens ASCO 2019 gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.4
Referenties
1. Nathan PD, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9507.
2. Long GV, et al. N Engl J Med 2014;371:1877-88.
3. Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:30-9.
4. Robert C, et al. N Engl J Med 2019; Jun 4; doi 10.1056/NEJM0a1904059.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Christian Blank, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Wat mij betreft waren er op ASCO 2019 drie highlights. Allereerst presenteerde dr. Alexander Menzies een gepoolde analyse van zes studies naar neoadjuvante behandelingen met doelgerichte therapie of immunotherapie.1 De resultaten lieten heel duidelijk zien dat bij de patiënten die neoadjuvant behandeld waren met immunotherapie en een diepe respons behaalden geen sprake was van ziekteterugkeer (in tegenstelling tot bij patiënten met een diepe respons na neoadjuvante doelgerichte therapie). Opgemerkt moet wel worden dat de follow-uptijd nog kort is. Het is echter zo veelbelovend dat ik hoop dat wij snel een fase 3-studie kunnen starten die neoadjuvante met adjuvante immunotherapie vergelijkt.
De tweede highlight was de langetermijnupdate van de studie naar dabrafenib + trametinib.2 In deze studie bleek toch ongeveer 20% van de patiënten op lange termijn baat te hebben van dit behandelregime. Helaas waren de baselineparameters vergelijkbaar met de parameters die bij een behandeling met immunotherapie geassocieerd zijn met een goede uitkomst. We kunnen hier dus nog steeds geen goed onderscheid in maken. Persoonlijk heb ik een lichte voorkeur voor immunotherapie. Een behandeling van vijf jaar met continue doelgerichte therapie is toch belastend voor de patiënt en ook de kosten lopen dan aardig op.
Tot slot was een studie die prof. dr. Reinhard Dummer tijdens de posterdiscussie presenteerde, waarin een neoadjuvante behandeling met T-VEC werd vergeleken met alleen chirurgie, een hoogtepunt.3 Uit de studie bleek dat patiënten die voorbehandeld waren met T-VEC en daarna chirurgie ondergingen, betere uitkomsten hadden dan patiënten die alleen geopereerd werden. De controlearm met alleen chirurgie is tegenwoordig natuurlijk niet meer standaard, dus ik denk dat er nog een studie moet volgen waarin een neoadjuvante behandeling met T-VEC, misschien zelfs in combinatie met immunotherapie, vergeleken wordt met adjuvante immunotherapie.
Referenties
1. Menzies AM, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9503.
2. Nathan PD, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9507.
3. Dummer R, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9520.