Hoewel de BCL2-remmer venetoclax bij patiënten met chronische lymfatische leukemie geassocieerd is met een aanzienlijke werkzaamheid, ontwikkelt het merendeel van de patiënten na verloop van tijd progressieve ziekte. Nu blijkt uit moleculair onderzoek dat een mutatie in BCL2 zelf, BCL2-Gly101Val, een van de verantwoordelijke resistentiemechanismen is. Deze mutatie bevindt zich exact in het BCL2-domein waarop venetoclax aangrijpt, en vermindert de werkzaamheid van de BCL2-remmer zowel in vitro als in vivo, bleek uit resultaten diedr. Piers Blombery (Melbourne, Australië) tijdens de 60eASH Annual Meeting in San Diego, Verenigde Staten, presenteerde.1
Venetoclax is een potente BCL2-remmer geregistreerd als mono- en combinatietherapie (samen met rituximab) bij eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). “Ondanks zijn werkzaamheid krijgt de meerderheid van de patiënten te maken met refractaire en/of recidiverende (RR) ziekte. Hoewel bij RR-CLL-patiënten verschillende verworven mutaties werden gevonden, is de moleculaire basis van de in-vivoresistentie tegen venetoclax nog grotendeels onduidelijk”, vertelt Blombery.2
De huidige retrospectieve studie betreft een cohort van 67 CLL-patiënten die in drie eerdere klinische studies behandeld werden met venetoclax.3In dit cohort hadden 21 patiënten progressieve ziekte van het CLL-type, 18 patiënten een Richter’s transformatie en 28 patiënten hadden geen ziekteprogressie.
“Uit moleculaire analyse bij de 21 patiënten met CLL-type progressie bleek dat vier patiënten na behandeling met venetoclax een identieke mutatie hadden verworven: Gly101Val in exon 2 van BCL2.1Deze mutatie bevindt zich in de BH3-bindende groeve van BCL2, waarop ook venetoclax aangrijpt. BCL2-Gly101Val betreft een nieuwe mutatie bij RR-CLL, die verder bij geen andere maligniteit gedetecteerd werd. Verdere analyse liet zien dat de Gly101Val-mutatie bij de vier RR-CLL-patiënten tussen twintig en zestig maanden na de start van de behandeling met venetoclax was ontstaan”, aldus Blombery.
Vervolgens bleek uit preklinisch onderzoek dat leukemische cellijnen die na transductie BCL2-Gly101Val tot overexpressie brachten, in vitro en in diermodellen resistent waren geworden tegen behandeling met venetoclax. Daarnaast liet farmacokinetisch onderzoek zien dat de Gly101Val-mutatie de affiniteit van venetoclax voor BCL2 met een factor 180 verminderde.
Blombery: “Dit resultaat suggereert dat de BCL2-Gly101Val-mutatie inderdaad verantwoordelijk is voor de verworven resistentie tegen venetoclax. Verder suggereren de resultaten van aanvullend onderzoek dat bij CLL-patiënten naast de BCL2-Gly101Val-mutatie ook andere resistentiemechanismen, zoals overexpressie van BCLxL, een rol kunnen hebben.”
Referenties
1. Blombery P, et al. ASH 2018: abstr LBA-7.
2. Herling CD, et al.Nat Commun 2018;9:727.
3. Anderson MA, et al. Blood 2017;129:3362-70.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
