Doelgerichte therapie met alpelisib plus fulvestrant bij hormoonreceptorpositieve (HR+), humane epidermale groeifactoreceptor 2-negatieve (HER2-) borstkanker liet meer dan een verdubbeling zien van de progressievrije overleving bij patiënten met een activerende mutatie van PIK3CA dan placebo plus fulvestrant. Dat blijkt uit de resultaten van de SOLAR-1-studie die door prof. Fabrice André (Gustave Roussy, Frankrijk) tijdens het ESMO 2018 congres in München, Duitsland, gepresenteerd werden.1
Bij ongeveer 40% van de patiënten met HR+/HER2-borstkanker is er sprake van een activerende mutatie van PIK3CA, het gen dat codeert voor de alfa-isoform van PI3-kinase. Dit is een enzym dat onder andere de celcyclus activeert. Alpelisib is een PI3-kinaseremmer die specifiek gericht is tegen die alfa-isoform waarin zich de mutatie bevindt. Met de gerandomiseerde fase 3-SOLAR-1-studie is gekeken naar de werkzaamheid van alpelisib in combinatie met fulvestrant bij patiënten met HR+/HER2-borstkanker en een activerende mutatie in PIK3CA.
In totaal werden 572 mannen of postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2-gevorderde borstkanker die eerder behandeld waren met een aromataseremmer geïncludeerd. Van hen werd de PIK3CA-status bepaald. De patiënten werden vervolgens verdeeld over twee cohorten. In het eerste cohort werden 341 patiënten met de PIK3CA-mutatie gerandomiseerd naar een behandeling met alpelisib plus fulvestrant (n=169) of placebo plus fulvestrant (n=172). In het tweede cohort werden 231 patiënten zonder mutatie 1:1 gerandomiseerd naar dezelfde behandelregimes, om de werkzaamheid van de doelgerichte behandeling met alpelisib bij patiënten met de mutatie te kunnen valideren. Primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) in het cohort met de mutatie.
“De mediane PFS in de controlearm van het cohort met de mutatie was 5,7 maanden”, liet André weten. In de experimentele arm werd een mediane PFS van 11,0 maanden gerapporteerd (HR 0,65; p=0,00065). André: “We zagen geen klinisch relevante werkzaamheid van alpelisib bij patiënten zonder PIK3CA-mutatie.” Het totale responspercentage in de patiëntengroep met meetbare ziekte was 35,7% voor de patiënten die behandeld werden met alpelisib plus fulvestrant versus 16,2% voor patiënten die behandeld werden met placebo plus fulvestrant (p=0,0002). Wat betreft de veiligheid werden er twee belangrijke bijwerkingen gerapporteerd. Ongeveer 10% van de patiënten die behandeld werden met alpelisib ontwikkelde huiduitslag van graad 3, en bij ongeveer 36% werd hyperglykemie van graad 3/4 gerapporteerd. “Het is hierbij wel goed te weten dat PI3-kinase een enzym is dat ook betrokken is bij het metaboliseren van glucose en zodoende een farmacodynamische marker zou kunnen zijn”, besloot André zijn presentatie.
Referentie
1. André F, et al. ESMO 2018; abstr LBA3_PR.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Hoge-dosischemo: twintig jaar follow-up
De twintigjaars-follow-updata van een Nederlandse studie (N4+) die randomiseerde tussen hoge-dosis- versus standaardchemotherapie lieten nog steeds geen verschil in overleving zien.1
Bij vrouwen met tien of meer positieve lymfeklieren, een vooraf gedefinieerde uitkomstmaat, was er wel een significant verschil in overleving, deze nam toe van 30% naar 44%. Dat is klinisch wel relevant. De discussant wees erop dat met de huidige middelen de overleving in de standaardarm waarschijnlijk ook beter zou zijn geweest.
Bij vrouwen met triple-negatieve borstkanker ging de twintigjaarsoverleving van 38% naar 53%, al was dat niet statistisch significant. In die groep kijken we nu of een subgroep, de BRCA1-likes, echt baat heeft van hoge-dosischemotherapie. Dat wordt uitgezocht in de SUBITO-studie in Nederland. Voor triple-negatieve vrouwen met vier of meer positieve klieren is dat een belangrijke studie om aan te bieden.
Wat ik verbazingwekkend vond, was dat er geen verschil was in tweede tumoren en geen groot verschil in cardiale toxiciteit. Dat is goed om te weten.
Atezolizumab in de gemetastaseerde setting
De IMpassion 130-studie was positief.2 Het indrukwekkendst waren de immature data van de algehele overleving. Voor de hele groep nam die toe met bijna een half jaar, bij de PD-L1-positieve patiënten met tien maanden. De finale analyse van de overleving wordt verwacht in de zomer van 2019. In de tussentijd is de Triple-B-studie in Nederland een heel belangrijke studie. Daarin worden patiënten gerandomiseerd tussen carboplatine, cyclofosfamide en paclitaxel plus of min atezolizumab. Patiënten die in de eerste lijn niet voor atezolizumab loten, kunnen het sowieso in de tweede lijn krijgen, gecombineerd met de chemotherapie uit de andere studiearm.
De bijwerkingen van atezolizumab vielen mee. Bepaalde groepen lijken meer te profiteren van immunotherapie, zoals vrouwen die niet eerder chemotherapie kregen, en vrouwen ouder dan 65 jaar. Waarschijnlijk is er een groep die geen chemotherapie nodig heeft en alleen met immunotherapie behandeld kan worden, dat moet nog verder uitgezocht worden.
Geen CDK4/6-remmer bij hormoonongevoelige tumoren
De overlevingsdata van de PALOMA-3-studie laten in de hele groep een net niet significant verschil in overleving zien van zes maanden.3 Bij patiënten met hormoongevoelige tumoren was het verschil in overleving tien maanden, wat indrukwekkend is, terwijl er geen verschil was, of misschien zelfs een negatief effect, in de groep met hormoonongevoelige tumoren. Dat is belangrijk: patiënten die niet goed reageren op hormonale therapie in de gemetastaseerde setting moet je geen CDK4/6-remmer geven. Die groep moet je juist een PI3K-remmer geven, dat werd duidelijk uit de SOLAR-1-data.4 Wat daaruit heel duidelijk naar voren komt is dat er twee groepen patiënten zijn: de ene groep is hormoonongevoelig, die moet je iets geven wat de PI3K-pathway remt. De mensen met een hormoongevoelige tumor zijn degenen die je een CDK4/6-remmer moet geven. Op dit moment kan iedereen nog in de SONIA-studie geïncludeerd worden, maar als je merkt dat mensen weinig effect hebben van hormonale therapie, dan zou je ze snel moeten doorsluizen naar de POSEIDON-studie (met taselisib), of behandelen met everolimus in combinatie met hormonale therapie.
Referenties
1.Steenbruggen TG, et al. ESMO 2018; abstr 187O.
2. Schmid P, et al. N Engl J Med 2018 October 20, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615. [Epub ahead of print]
3 Turner NC, et al. N Engl J Med October 20, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810527. [Epub ahead of print]
4. André F, et al. ESMO 2018; abstr LBA3_PR.
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
