Een combinatiebehandeling van gefitinib + pemetrexed en carboplatine versus alleen gefitinib bij patiënten met EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom liet naast een verdubbeling van de progressievrije overleving, ook een mogelijk betere algehele overleving zien.1 Dr. Vanita Noronha (Mumbai, India) presenteerde de resultaten van deze studie tijdens de ASCO 2019 en zag met dit behandelregime - ondanks een flinke toename van de toxiciteit - een veelbelovende nieuwe eerstelijnsbehandeloptie voor deze patiënten.
Vandaag de dag zijn er vijf verschillende orale EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) geregistreerd voor de behandeling van EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Na verloop van tijd blijken veel patiënten echter resistentie voor deze behandeling te ontwikkelen. Om dit probleem het hoofd te bieden, hebben Vanita Noronha en collega’s een fase 3-studie uitgevoerd waarin 350 NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie in exon 19, 21 of 18 1:1 werden gerandomiseerd tussen een behandeling met gefitinib (n=176) of gefitinib in combinatie met pemetrexed en carboplatine (elke drie weken gedurende vier cycli, n=174). De patiënten werden gestratificeerd op basis van hun performance status (0-2) en het type EGFR-mutatie.
Primaire uitkomstmaat van de studie was progressievrije overleving (PFS) en secundaire uitkomstmaten waren onder andere algehele overleving (OS) en responspercentage. De meeste van de geïncludeerde patiënten hadden nooit gerookt (83%), 21% had een ECOG performance status van 2. De meest voorkomende EGFR-mutatie was een mutatie in exon 19 (62%). Van de 174 patiënten in de combinatiearm waren er 101 met de behandeling gestopt, veelal vanwege ziekteprogressie. In de gefitinibarm hadden 138 van de 176 patiënten de behandeling beëindigd, ook voornamelijk wegens ziekteprogressie. De mediane follow-up van de studie was zeventien maanden.
Respons
In de combinatiearm werd een significant hoger responspercentage gevonden ten opzichte van de gefitinibarm. Het totale responspercentage was respectievelijk 75,3% versus 62,5%. De responsdiepte was ook significant beter in de combinatiearm. De onderzoekers rapporteerden een mediane PFS van acht maanden in de gefitinibarm; deze verdubbelde naar zestien maanden met de combinatiebehandeling (p<0,001). De PFS was ook significant beter voor de combinatiearm in alle onderzochte subgroepen. De OS bleek zeventien maanden in de gefitinibarm en was voor de combinatiebehandeling nog niet behaald ten tijde van de analyse.
De onderzoekers vonden dat de toevoeging van chemotherapie aan een behandeling met gefitinib de toxiciteit flink deed toenemen: in de combinatiearm had 51% een klinisch relevante bijwerking van graad 3 of hoger ten opzichte van 25% in de gefitinibarm. In de combinatiearm stopte 17% de behandeling voortijdig wegens bijwerkingen, dit was 1% in de gefitinibarm. Deze stijging in toxiciteit was voornamelijk toe te schrijven aan een toename van hematologische bijwerkingen als anemie, neutropenie, trombocytopenie en febriele neutropenie. De enige twee andere bijwerkingen die significant vaker gerapporteerd werden in de combinatiearm waren nefrotoxiciteit en hypokaliëmie.
“Deze strategie van het combineren van een orale TKI met chemotherapie is slechts het tweede behandelregime dat een mogelijke verbetering in overleving weet aan te tonen bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC”, zei Noronha. Volgens haar is gefitinib-pemetrexed-carboplatine dan ook een veelbelovende nieuwe eerstelijnsbehandeloptie voor deze patiëntenpopulatie.
Referentie
1. Noronha V, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9001.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, hoogleraar Longziekten, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Op het gebied van de doelgerichte behandeling van EGFR-mutaties bij niet-kleincellig longcarcinoom in de gemetastaseerde setting werden tijdens ASCO 2019 twee studies gepresenteerd die de bevindingen van eerdere studies wisten te bevestigen. Allereerst was er de RELAY-studie waarin patiënten met een EGFR-mutatie ofwel behandeld werden met erlotinib ofwel met erlotinib + ramucirumab. Net als de studie die enkele jaren geleden werd gepresenteerd, liet ook de RELAY-studie een flinke verbetering van de PFS zien met een HR van 0,59.1 De vraag is alleen - nu we de beschikking hebben over osimertinib - of het toevoegen van een VEGF-remmer aan een moderne EGFR-remmer eenzelfde soort effect zal sorteren. Daarom denk ik niet dat we deze gegevens direct kunnen toepassen, maar de resultaten kunnen wel van belang zijn voor de toekomstige ontwikkeling van combinatiestrategieën met moderne EGFR-remmers.
Ditzelfde is van toepassing op de tweede studie op dit gebied die deze ASCO gepresenteerd werd. In deze Indiase studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een behandeling met een EGFR-remmer alleen of in combinatie met chemotherapie.2 De uitkomsten bevestigden de resultaten van een studie uit Japan waarvan de resultaten vorig jaar gepresenteerd werden: een kortdurende toevoeging van chemotherapie aan een EGFR-remmer geeft een flinke verbetering van de PFS. De Japanse studie vond daarbij een overlevingsvoordeel, dit kon met de Indiase studie nog niet betrouwbaar aangetoond worden. Maar ook met deze studie is het denkwerk verricht voor toekomstige studies waarin we moderne EGFR-remmers gaan combineren. Belangrijke vragen zijn dan hoe de combinatie met chemotherapie vormgegeven zou kunnen worden en of de behandeling wellicht ook gecombineerd moet worden met een VEGF-remmer.
Referenties
1. Nakagawa K, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9000.
2. Noronha V, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9001.