Veliparib + chemotherapie bij gevorderde borstkanker met gBRCA-mutatie
Toevoeging van de PARP-remmer veliparib aan carboplatine en paclitaxel resulteerde in een verlengde progressievrije overleving en duurzame responsen bij patiënten met HER2-negatief, gevorderde borstkanker en een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2. Deze combinatie gaf weinig extra toxiciteit. Dr. Véronique Diéras (Parijs, Frankrijk) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.1
Borstkankerpatiënten met kiembaanmutaties in BRCA1 of BRCA2 (gBRCA) zijn gevoeliger voor platinumhoudende chemotherapie, en ook voor PARP-remmers. Combinatie van PARP-remmers met platinumhoudende chemotherapie leidde echter tot verergerde myelosuppressie, mogelijk als gevolg van het wegvangen van PARP.2,3 Veliparib remt PARP op een manier waarbij nauwelijks PARP wordt weggevangen, zodat dit middel mogelijk beter te combineren is met platinumhoudende chemotherapie.3 Combinatie van veliparib met carboplatine en paclitaxel (C/P) resulteerde in een fase 2-studie in een numerieke verlenging van de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) bij patiënten met gevorderde borstkanker met een gBRCA-mutatie, zonder al te veel extra toxiciteit.4
De gerandomiseerde fase 3-studie BROCADE3 vergeleek veliparib + C/P met placebo + C/P bij 509 patiënten met gevorderde, HER2-negatieve borstkanker en gBRCA-mutaties. Na 2:1 randomisatie ontvingen de patiënten veliparib + C/P (n=337) of placebo + C/P (n=172), tot aan ziekteprogressie. Als C/P werd gestopt voordat patiënten progressie vertoonden, kregen ze vervolgens monotherapie met veliparib of placebo, in een hogere dosis. De primaire uitkomstmaat was de PFS zoals vastgesteld door de onderzoeker.
De mediane follow-up was 36 maanden. Véronique Diéras: “De studie bereikte de primaire uitkomst. De mediane PFS was verlengd in de velaparibarm in vergelijking met de placeboarm (respectievelijk 14,5 versus 12,6 maanden; HR 0,705; p=0,002). De tweejaars-PFS was respectievelijk 34% versus 20%, na drie jaar was dit 26% versus 11%.” Alle vooraf gedefinieerde subgroepen profiteerden van veliparib, behalve mogelijk de subgroep met een geschiedenis van hersenmetastasen. “Maar dit is een kleine groep patiënten met weinig events”, benadrukte Diéras.
De mediane OS was 33,5 maanden met veliparib en 28,2 maanden met placebo (HR 0,945), maar deze data zijn nog niet matuur. Dieras wees erop dat 44% van de patiënten in de placebogroep veliparib kreeg als volgende behandeling. Het totale responspercentage was vergelijkbaar in beide armen (respectievelijk 75,8% versus 74,1%), maar de mediane responsduur was langer met veliparib (14,7 versus 11,0 maanden).
In de veliparibarm kwamen iets vaker serieuze bijwerkingen voor (34% versus 29% met placebo), maar weinig patiënten stopten met de behandeling vanwege bijwerkingen (respectievelijk 9,2% versus 5,3%). “Toevoeging van veliparib aan chemotherapie verhinderde de toediening van chemotherapie niet; in beide armen kregen de patiënten gemiddeld elf cycli carboplatine”, aldus Diéras. De onderzoekers zagen weinig extra toxiciteit met de combinatie; met name trombocytopenie en anemie kwamen iets vaker voor. De bijwerkingen van monotherapie met veliparib (na beëindiging van de chemotherapie) betroffen vooral misselijkheid, vermoeidheid en diarree van graad 1-2. Myelosuppressie kwam weinig voor. Eén patiënt in de veliparibarm ontwikkelde myelodysplastisch syndroom.
“Patiënten met een gBRCA-mutatie en gevorderde borstkanker die in aanmerking komen voor chemotherapie zouden gezien deze resultaten naar mijn mening deze behandeloptie aangeboden moeten krijgen”, concludeerde Diéras.
Referenties
1. Diéras VC, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-v934.
2. Dhawan MS, et al. Clin Cancer Res 2017;23:6400-10.
3. Hopkins TA, et al. Mol Cancer Res 2019;17:409-19.
4. Han HS, et al. Ann Oncol 2018;29:154-61.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
