Kinderoncoloog prof. dr. Michel Zwaan (Prinses Màxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht) besprak als discussant drie studies bij kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) die gepresenteerd werden tijdens ASCO 2019. Is het tijd om voorbij cytarabine te kijken bij de behandeling van kinderen met AML?

Het grootste probleem bij kinderen met AML is dat de vijfjaarsoverleving in de afgelopen tien jaar is blijven steken op ongeveer 70%. “Daar zit weinig of geen vooruitgang in”, vertelt Michel Zwaan in een interview tijdens ASCO 2019. “We geven chemotherapie (cytarabine, daunorubicine, etoposide) in vier of vijf intensieve blokken, al dan niet gevolgd door stamceltransplantatie. Maar dit is waarschijnlijk het maximum wat we kunnen bereiken met chemotherapie. De vraag is nu of we nieuwe geneesmiddelen met andere werkingsmechanismen in kunnen zetten om de andere 30% van de kinderen beter te kunnen maken.” Een tweede probleem is dat de kinderen soms te maken krijgen met langetermijneffecten. Kinderen kunnen overlijden aan de behandeling, die zeer intensief is, of bijvoorbeeld hartschade oplopen. “We willen de behandeling ook graag zo veranderen dat dit minder vaak voorkomt.”
De meeste gerandomiseerde studies van de afgelopen jaren waren gericht op chemotherapie, waarbij het ene middel werd vergeleken met het andere. “Het merendeel van die studies heeft niet veel opgeleverd. Het ene middel is vaak niet duidelijk beter dan het andere. Over de hele wereld gebruikt iedereen vier of vijf blokken chemotherapie, in iets wisselende samenstellingen, maar de overleving is overal rond de 70%.”

Intensivering chemotherapie
Dr. Richard Aplenc (Philadelphia, Verenigde Staten) presenteerde resultaten van de Amerikaanse Children’s Oncology Group (COG), waarbij in de ene studie voor het tweede chemotherapieblok een minder intensief schema werd gebruikt (n=47) en in een volgende studie een intensief schema (n=95).¹ Zij zagen geen significante verschillen in ziektevrije en algehele overleving. “Een Duitse studiegroep vond in het verleden juist wel een duidelijke verbetering van de prognose met intensivering, maar dat is ruim twintig jaar geleden. De vraag is of dit in het huidige tijdperk nog veel uitmaakt. Een Noord-Europese studiegroep, de Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology, heeft een dergelijke vraag in hun huidige studieprotocol, maar daar zijn nog geen resultaten van”, vult Zwaan aan.
“De resultaten van de COG pleiten er niet voor om nog verder te intensiveren. Je ziet ook dat het toxischer is, en het langer duurt voordat de kinderen aan hun derde blok kunnen beginnen. In de laatste tien tot vijftien jaar is intensieve chemotherapie bij kinderen met AML wel mogelijk geworden doordat de supportive care enorm verbeterd is. We hebben veel meer grip op schimmelinfecties en de voedingstoestand. Verdere intensivering zou misschien kunnen als de supportive care nog beter wordt, maar de vraag is of we het daar van moeten hebben, of dat we ons moeten richten op geneesmiddelen die andere aangrijpingspunten hebben. We zitten al op het randje, we verliezen nu ongeveer 5% van de patiënten door toxiciteit.”

Liposomale formulering
In een andere studie van de COG evalueerden de onderzoekers de effectiviteit en veiligheid van een nieuwe, liposomale formulering van cytarabine en daunorubicine (CPX-351) bij 38 kinderen met gerecidiveerd of refractair AML. Dr. Todd Cooper (Seattle, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten.² “Deze formulering lijkt hogere concentraties in het beenmerg te geven. De resultaten zijn veelbelovend, ongeveer 80% van de kinderen kwam in complete remissie. Voor gerecidiveerd AML is dat indrukwekkend veel. In Europa gebruiken we al langer een liposomale formulering van daunorubicine, omdat dat op lange termijn waarschijnlijk minder hartschade geeft, maar dat product is momenteel niet leverbaar. Als uit verdere studie blijkt dat CPX-351 ook minder hartschade geeft, dan is dit wel een nieuw middel dat in de toekomst als standard of care gebruikt kan gaan worden. Maar het zal nog vijf tot tien jaar duren voordat we die data hebben.” In een gerandomiseerde fase 3-studie gaan onderzoekers van de COG nu CPX-351 vergelijken met standaard cytarabine en daunorubicine, waarbij ze ook gegevens over hartschade zullen verzamelen.

Venetoclax
In een fase 1-studie combineerden Amerikaanse onderzoekers het nieuwe middel venetoclax, een BCL2-remmer, met cytarabine, beide in oplopende doseringen, bij achttien kinderen met AML. De hoogste dosis, 1 g/m² cytarabine en 360 mg/m² venetoclax, kon veilig gegeven worden, bleek uit de resultaten die dr. Jeffrey Rubnitz (Memphis, Verenigde Staten) presenteerde.³ “Venetoclax werkt goed bij een hoge expressie van BCL2 in leukemiecellen, er zijn alleen nog niet veel data over de expressie van BCL2 bij kinderen. Rubnitz heeft nu laten zien dat het veilig is, maar heeft nog geen biomarkerdata laten zien”, benadrukte Zwaan. “In studies bij volwassenen werd venetoclax gecombineerd met hypomethylerende middelen (decitabine, azacitidine). Dat werkt goed bij ouderen met AML. Maar bij ouderen ontstaat AML vaak uit een voorfase van myelodysplastisch syndroom, en dat zie je bij kinderen niet. Kinderen krijgen andere types AML dan ouderen, dus voordat we venetoclax inbouwen in bestaande behandelingen moeten we beter weten welke kinderen er baat bij hebben. Het is geen makkelijk middel om te geven; het kan niet gecombineerd worden met azolen die we vaak geven om schimmelinfecties te voorkomen, het kan niet met alle chemotherapie en antibiotica samen gegeven worden, en het kan tumorlysissyndroom geven.”
Combinaties van venetoclax met andere doelgerichte middelen zouden ook interessant kunnen zijn, meent Zwaan.

Immunotherapie
Welke andere nieuwe middelen gaan in de komende jaren mogelijk een rol spelen voor kinderen met AML? Recent is daarover gesproken in een Pediatric Strategy Forum, een initiatief van het Europese ACCELERATE-platform dat als doel heeft innovaties voor kinderen en adolescenten met kanker te bevorderen, waarbij Zwaan actief betrokken is. “Daar waren onder meer achttien farmaceutische bedrijven bij elkaar om 24 nieuwe geneesmiddelen te bespreken. Op dit moment zijn we het meest geïnteresseerd in immunotherapie, dat geldt voor alle vormen van leukemie. Blinatumomab en CAR-T-cellen hebben al gezorgd voor doorbraken bij acute lymfatische leukemie. Er komen nu blinatumomab-achtige middelen voor myeloïde leukemie op de markt, gericht tegen CD123, CD33 en FLT3. Dit zijn bispecifieke antilichamen, die T-cellen koppelen aan de leukemiecellen. Bij volwassenen zijn de eerste resultaten heel goed, vooral met die gericht tegen CD123.
Ik denk dat CPX-351 en venetoclax bij kinderen met AML hun plek zullen hebben, maar dat we ook naar de immunotherapie toe moeten. Bijvoorbeeld ook antilichamen gekoppeld aan chemotherapie, zoals gemtuzumab ozogamicine, wat we al langer gebruiken. Er komt een nieuw middel aan, gekoppeld aan een antilichaam tegen CD123, waar we veel van verwachten. De toepassing van CAR-T-cellen is bij AML ingewikkelder, omdat je daarmee waarschijnlijk ook blijvend een deel van de granulocyten opruimt. Het zou dan alleen gebruikt kunnen worden als brug naar transplantatie.”

Referenties
1. Aplenc R, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 10002.
2. Cooper TM, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 10003.
3. Karol SE, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 10004.

Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 4

---