Patiënten met recidief ovariumcarcinoom die geen mutatie in BRCA hebben, maar wel een disruptieve mutatie in TP53, profiteren mogelijk ook van onderhoudstherapie met de PARP-remmer olaparib. Dat bleek uit een retrospectieve analyse van studie 19, die dr. Alejandro Martínez Bueno (Barcelona, Spanje) presenteerde op het ESMO 2017 congres in Madrid.1
Onderhoudstherapie met de PARP-remmer olaparib is in Europa goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met platinumgevoelig, recidief ovariumcarcinoom met een mutatie in BRCA. Uit de resultaten van onder andere studie 19 bleek dat vooral patiënten met gemuteerd BRCA profiteren van olaparib, hoewel er ook een significant effect was bij patiënten met wildtype BRCA.2 Martínez Bueno en collega’s evalueerden of de aanwezigheid van TP53-mutaties van invloed was op de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) in studie 19.
De onderzoekers classificeerden de TP53-mutaties volgens het effect op de functie. Disruptieve (D) mutaties verhinderen alle functies van TP53, waardoor DNA-schade niet goed hersteld wordt. Niet-disruptieve (ND) mutaties hebben geen nadelig effect op alle functies, en kunnen sommige functies zelfs versterken (gain-of-function). De TP53-status van de patiëntenpopulatie van studie 19 werd bepaald in geanonimiseerd, gearchiveerd tumormateriaal, met blindering van de behandeling en klinische uitkomst.
Van de 195 patiënten in studie 19 met een mutatie in TP53 hadden er 95 een TP53-D-mutatie, en 100 een TP53-ND-mutatie. Zowel patiënten met een TP53-D– als met een TP53-ND-mutatie vertoonden een vergelijkbaar PFS-voordeel bij behandeling met olaparib versus placebo, of het nu geanalyseerd werd in de gehele populatie, de BRCA-gemuteerde populatie of de wildtype-BRCA-populatie. Patiënten met een TP53-D-mutatie hadden een significant betere OS wanneer ze behandeld werden met olaparib dan wanneer ze placebo ontvingen (HR 0,57; 95% BI 0,35-0,92). Bij patiënten met een TP53-ND-mutatie was de OS niet significant beter met olaparib versus placebo (HR 0,73; 95% BI 0,46-1,15). Alle BRCA-gemuteerde patiënten vertoonden een OS-voordeel met olaparib, onafhankelijk van het type TP53-mutatie. In de wildtype-BRCA-groep hadden patiënten met een TP53-D-mutatie een OS van 35,0 maanden met olaparib, versus 25,5 maanden met placebo (HR 0,80; 95% BI 0,40-1,52). In de groep met wildtype-BRCA- en een TP53-ND-mutatie zagen de onderzoekers echter geen verschil in OS tussen de olaparib- en placeboarm.
“TP53-D lijkt een predictieve factor te zijn voor OS bij patiënten met hooggradig sereus ovariumcarcinoom behandeld met olaparib, en olaparib verbetert de OS van BRCA-gemuteerde patiënten met zowel TP53-D– als TP53-ND-mutaties”, concludeerde Martínez Bueno. “Patiënten met wildtype-BRCA– en een TP53-D-mutatie kunnen mogelijk een OS-voordeel hebben wanneer ze behandeld worden met olaparib.” Ze benadrukte dat het ging om een retrospectieve, niet vooraf gespecificeerde analyse, en dat prospectieve validatie nodig is om de resultaten te bevestigen.
Referenties
1. Martínez Bueno A, et al. ESMO 2017; abstr LBA42.
2. Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014;15:852-61.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
