Bij een deel van de patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatkanker (mCRPC) bevat de tumor DNA-mutaties die leiden tot schade aan DNA-reparatie-enzymen. Bij deze patiënten is een behandeling met de PARP-remmer olaparib effectief, meldde dr. Joaquin Mateo (Barcelona, Spanje) tijdens ASCO 2019 in Chicago, Verenigde Staten, op basis van de fase 2-TOPARP-B-studie.1
Net als bij veel andere vormen van kanker bestaat er bij (gemetastaseerd) prostaatkanker een grote genetische heterogeniteit tussen patiënten. Tot op heden speelt deze genetische heterogeniteit (nog) geen rol bij de keuze van de (systemische) behandeling van prostaatkanker. Genetische afwijkingen die leiden tot een defect in de reparatie van dubbelstrengsbreuken in het DNA lijken de eerste uitzondering op deze regel te worden. Dit reparatiesysteem bestaat uit een groot aantal eiwitten, waarvan BRCA1 en BRCA2 de bekendste zijn. Andere betrokken eiwitten zijn PALB2, ATM en CDK12. Mutaties in deze genen maken de cel extreem afhankelijk van een ander reparatiesysteem, het base-excision-repair-systeem. In dat laatste systeem speelt het eiwit poly-ADP-ribosepolymerase, kortweg PARP, een belangrijke rol. Het blokkeren van PARP in cellen met een defect in BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM of CDK12 leidt tot celdood. Van alle prostaattumoren blijkt bij circa 20 tot 25% sprake te zijn van een dergelijk gendefect dat de cel gevoelig maakt voor behandeling met een PARP-remmer.
In de fase 2-TOPARP-A-studie (n=50) toonden Mateo et al. enkele jaren geleden aan dat patiënten met mCRPC die ziekteprogressie vertoonden na standaard systemische therapie (docetaxel, cabazitaxel, abirateron, enzalutamide, radium-233) gevoelig waren voor een behandeling met olaparib, mits er in de tumor sprake was van een gendefect in BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM of CDK12.2 Hierop voortbordurend rekruteerden Mateo et al. voor de fase 2-TOPARP-B-studie 98 mCRPC-patiënten bij wie in de primaire tumor of metastase een defect was aangetoond in een van de genoemde genen (33% BRCA-gendefect, 21% ATM-gendefect, 21% CDK12-gendefect, 7% PALB2-gendefect, 21% defect in overige DNA-reparatiegenen). Alle patiënten vertoonden progressie na één of meer lijnen met chemotherapie. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met tweemaal daags 300 mg olaparib of tweemaal daags 400 mg olaparib. De samengestelde primaire uitkomstmaat van de studie was radiologische respons (RECIST 1.1) en/of 50% afname van PSA en/of een afname van de concentratie circulerende tumorcellen (CTC) tot beneden 5 cellen/7,5 ml in 4 weken tijd.
Van de totale patiëntengroep behaalde 46,7% de samengestelde primaire uitkomstmaat (54,3% in de groep die 400 mg kreeg en 39,1% in de groep met een dosis van 300 mg). Na een mediane follow-up van 17,6 maanden bedroeg de mediane progressievrije overleving respectievelijk 5,6 maanden (bij 300 mg olaparib) en 5,5 maanden (bij 400 mg olaparib). Uitgesplitst naar het type gendefect was de respons het beste in geval van een BRCA1 of BRCA2-gendefect (83,3% met primaire uitkomstmaat), gevolgd door PALB2 (57,1% met primaire uitkomstmaat), ATM (36,8% met primaire uitkomstmaat), CDK12 (25% met primaire uitkomstmaat), en de overige genen (20% met primaire uitkomstmaat).
Op basis van deze uitkomsten concluderen Mateo et al. dat mCRPC-patiënten die progressie vertonen op chemotherapie en drager zijn van een gendefect in het DNA-reparatiesysteem gevoelig zijn voor een behandeling met de PARP-remmer olaparib.
Referenties
1. Mateo J, et al. J Clin Oncol 2019: 37 (suppl): abstr 5005.
2. Mateo J, et al. N Engl J Med 2015;373:1697-708.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
