Tijdens ESMO 2017 bleek uit de gerandomiseerde fase 3-LORELEI-studie dat bij patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve, stadium I-III borstkanker neoadjuvante behandeling met letrozol plus de PI3K-remmer taselisib vergeleken met letrozol plus placebo geassocieerd is met een significant verbeterd algemeen responspercentage. Daarnaast was de toxiciteit van taselisib en letrozol draaglijk en weinig verrassend.
Ongeveer 40% van de hormoonreceptor (HR)-positieve mammacarcinomen heeft een activerende mutatie in de PI3K-signaaltransductieroute. Hiermee is deze signaaltransductieroute de meest gedereguleerde route bij dit type tumoren. “Preklinische studies lieten zien dat taselisib, een antagonist van de alfa subunit van PI3K (PIK3CA), een potente remmer is van wild-type en vooral gemuteerd PI3K. Daarnaast bleek uit de preliminaire resultaten van fase 1-studies dat taselisib alleen of in combinatie met endocriene therapie geassocieerd is met klinische responsen bij borstkankerpatiënten, met name bij tumoren met PIK3CA-mutaties.1 De gerandomiseerde fase 2-LORELEI-studie vergeleek de toxiciteit en werkzaamheid van zestien weken neoadjuvante letrozol plus taselisib versus letrozol en placebo bij postmenopauzale vrouwen met nieuw-gediagnosticeerde, ER-positieve, HER2-negatieve, stadium I-III borstkanker. De eerste primaire uitkomstmaat was het algemene responspercentage (ORR) in de totale studiepopulatie en bij patiënten met PIK3CA-gemuteerde tumoren, zoals centraal vastgesteld op basis van MRI’s. De tweede primaire uitkomstmaat was het percentage pathologisch vastgestelde complete responsen (pCR) in de borst en oksel. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de ORR en pCR bij PIK3CA-wild-type tumoren”, aldus onderzoekster dr. Cristina Saura (Barcelona, Spanje).
Verbeterde respons
In totaal werden 334 patiënten gerandomiseerd naar de taselisib- of de controlearm. Hiervan hadden 152 patiënten een PIK3CA-gemuteerde tumor.2 In de taselisib- en controlearm werden bij respectievelijk 91% en 83% van de patiënten bijwerkingen geconstateerd. De frequentste bijwerkingen in de taselisibarm waren diarree (31% versus 12% in de controlearm), misselijkheid (21% versus 11%) en infecties (23% versus 24%). Graad 3- en 4-bijwerkingen werden bij 26% van de patiënten in de taselisibarm gevonden en bij 8% van de patiënten in de controlearm. De meest voorkomende graad 3- en 4-bijwerkingen in de taselisibarm waren diarree (4,8% versus 0,6% in de controlearm), hypertensie (3,0% versus 2,4%) en huiduitslag (1,8% versus 0%). Saura: “In de totale studiepopulatie was de ORR 50% na taselisib plus letrozol en 39% na de controlebehandeling (odds ratio 1,55; 95% BI 1,00-2,38; p=0,049). Bij patiënten met een PIK3CA-gemuteerde tumor was de ORR na deze twee behandelingen respectievelijk 56% en 38% (odds ratio 2,03; 95% BI 1,06-3,88; p=0,033). In de totale populatie en bij patiënten met een PIK3CA-gemuteerde tumor werd na deze korte endocriene behandeling geen significant verschil in de pCR na beide neoadjuvante behandelingen geconstateerd. Dit is de eerste gerandomiseerde studie waaruit blijkt dat een PI3K-remmer plus letrozol geassocieerd is met een verbeterde ORR bij patiënten met ER-positieve, HER2-negatieve, stadium I-III borstkanker. Een uitgebreide analyse van biomarkers zal verder inzicht geven in de tumorrespons na deze combinatiebehandeling.”
Referenties
1. Saura C, et al. SABC 2014: abstr PD5-2.
2. Saura C, et al. ESMO 2017: abstr LBA10.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
