Resultaten van de fase 3-CASSIOPEIA-studie laten zien dat bij nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (MM) het toevoegen van daratumumab aan standaardbehandeling met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) en een autologe stamceltransplantatie het aantal complete responsen verhoogt.1,2 De studie van Franse en Nederlandse onderzoekers van de IFN en HOVON is de eerste studie die in deze setting klinisch voordeel laat zien van daratumumab, vertelde onderzoeker prof. dr. Philippe Moreau (Nantes, Frankrijk) tijdens het 24th Congress of EHA.
Bij jonge MM-patiënten met nieuw-gediagnosticeerd MM die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie is al aangetoond dat het toevoegen van daratumumab aan standaardbehandeling effectief is. Of dat bij patiënten die wel in aanmerking komen voor een transplantatie ook het geval is, was niet eerder in een fase 3-studie onderzocht.
Voor de CASSIOPEIA-studie werden 1.085 patiënten gerandomiseerd en behandeld met daratumumab plus VTd (D-VTd, n=543) of VTd (n=452). Patiënten kregen voorafgaand aan de stamceltransplantatie vier kuren en na afloop twee kuren consolidatiebehandeling. Vervolgens kregen deelnemers aan CASSIOPEIA wel of geen onderhoudsbehandeling met daratumumab; dit tweede deel van de studie loopt momenteel nog. De primaire uitkomstmaat van het eerste deel van de studie was het bereiken van een stringente complete respons 100 dagen na de stamceltransplantatie (onder meer SIFE- en UIFE-negatief, <5% plasmacellen in beenmerg en bevestiging bij volgende controle).
Philippe Moreau toonde dat het toevoegen van daratumumab leidde tot een duidelijk betere respons. In de daratumumabgroep was het totale responspercentage 93%, versus 90% in de VTd-groep, en waren er meer stringente complete responsen (29% versus 20%; odds ratio 1,60; 95% BI 1,21-2,12; p=0,001). Het totale percentage complete responsen was 39% versus 26%. Tevens was in de daratumumabgroep vaker sprake van MRD-negatieve ziekte, met 63,7% versus 43,5%. De Franse onderzoeker toonde verder dat alle onderzochte subgroepen voordeel hadden van het toevoegen van daratumumab.
Behandeling met daratumumab ging daarbij gepaard met een langere progressievrije overleving (PFS). In beide groepen was na achttien maanden de mediane PFS nog niet bereikt, maar was respectievelijk 92,7% en 84,6% vrij van ziekteprogressie (HR 0,47; 95% BI 0,33-0,67; p<0,0001). Met momenteel 46 sterfgevallen (D-VTd 14; VTd 32) kon het effect op de algehele overleving nog niet worden geanalyseerd. Verder meldde Moreau dat in de D-VTd-groep de tweejaarsoverleving momenteel 97% is (ten opzichte van 93% in de VTd-groep). “Dergelijke resultaten zijn niet eerder gezien bij de behandeling in deze setting.”
Combineren met daratumumab leidde verder tot een relatief beperkte toename van de toxiciteit van de behandeling. In de D-VTd-groep was enkel sprake van meer hematologische bijwerkingen zoals graad 3/4-neutropenie en lymfopenie. Er was geen verschil in de mate van ernstige infecties, benadrukte Moreau.
Het toevoegen van daratumumab aan VTd leidt in de setting van stamceltransplantaties tot een verbeterd responspercentage, meer MRD-negativiteit en een langere PFS, concludeerde Moreau. De onderzoeker stelde dat de behandeling, mits geregistreerd, beschouwd kan worden als nieuwe standaardbehandeling bij nieuw-gediagnosticeerd, transplant-eligible MM.
Referenties
1. Moreau P, et al. EHA 2019, abstract S145.
2. Moreau P, et al. Lancet 2019 June 3. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31240-1.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
Een nieuwe ontwikkeling bij smoldering (smeulend) myeloom (SMM), een voorstadium van multipel myeloom, is om deze patiënten waarschijnlijk in de nabije toekomst nog eerder te gaan behandelen dan nu al gedaan wordt. “Er is een nieuwe classificatie voor het risico op het ontwikkelen van MM bij patiënten met SMM, de 20-2-20-regel: meer dan 20% plasmacellen in het beenmerg, meer dan 2 g/dl M-proteïne, en een vrijelichteketen (FLC)-ratio van meer dan 20. Deze patiënten hebben 50% kans om binnen twee jaar symptomatisch MM te ontwikkelen”, vertelt Sonja Zweegman. “Een gerandomiseerde studie van de Mayo Clinic vergeleek behandeling met lenalidomide versus observatie bij patiënten met intermediair- en hoog-risico-SMM.1 De progressievrije-overleving (PFS)-percentages na één, twee en drie jaar waren respectievelijk 98%, 93% en 91% voor lenalidomide en 89%, 76% en 66% voor observatie. Met name de hoog-risicopatiënten bleken baat te hebben. De discussie is nu of je deze hoog-risicopatiënten eerder moet gaan behandelen in plaats van wachten op symptomen als bot- en nierziekte.”
Een andere vraag is vervolgens hoe je deze patiënten dan moet behandelen: mild, met alleen lenalidomide en eventueel dexamethason, of als zijnde MM? In de CESAR-studie werden mensen met hoog-risico-SMM hetzelfde behandeld als MM, dus inclusief een autologe stamceltransplantatie. “Maria Victoria Mateos (Salamanca, Spanje) toonde data van veertig patiënten die al een jaar onderhoudstherapie hadden ontvangen.2 Daarbij bereikten ze heel hoge percentages minimale-restziekte (MRD)-negativiteit, rond de 70%, en de progressievrije overleving was op dat moment 93%.
We zullen op basis van de 20-2-20-regel waarschijnlijk eerder gaan behandelen, maar hoe is dus nog niet duidelijk. Wellicht gaat ontrafeling van de biologie van SMM daarbij helpen. Irene Ghobrial toonde bij de educational sessie hoe divers de biologie van SMM is, variërend van met name immunologische veranderingen in de micro-omgeving met bijvoorbeeld een toename van regulatoire T-cellen of juist uitgesproken klonale evolutie. In het eerste geval zou immuunmodulatie een rationele keuze zijn versus intensieve behandeling gelijkend op de behandeling van MM in geval van klonale evolutie.
Eerstelijnsbehandeling
In de eerstelijnsbehandeling van patiënten met MM speelt wederom de vraag of stamceltransplantatie (SCT) echt nodig is. Francesca Gay (Turijn, Italië) presenteerde tijdens het 24th Congress of EHA een update van de FORTE-studie, waarbij patiënten carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (KRd) kregen met of zonder SCT.3 “Als je kijkt naar respons en MRD waren er heel weinig verschillen met of zonder SCT. We moeten nog wachten op het effect op de PFS en algehele overleving (OS). Maar wel bleek dat de patiënten die geen SCT ondergingen, vaker een recidief kregen in de eerste achttien maanden dan patiënten die wel een SCT ondergingen. Dit suggereert dat hoewel er een hoog percentage MRD-negativiteit bereikt kan worden met KRd een SCT nog steeds van toegevoegde waarde is.”
In de CASSIOPEIA-studie werd onderzocht of de toevoeging van daratumumab aan bortezomib/thalidomide/dexamethason (VTd) in de inductie- en consolidatiefase de uitkomst verbetert.4 In deze studie ondergingen alle patiënten een SCT. “Toevoeging van daratumumab leidde tot een sterke verhoging van het totale responspercentage (ORR) en kwalitatief zeer goede respons. Ook zagen de onderzoekers een groot verschil in MRD-negativiteit (64% versus 44% zonder daratumumab). Er was 50% reductie in het optreden van progressie, en na achttien maanden was een zeer hoog percentage (93%) van de patiënten progressievrij. Dat doet vermoeden dat de uitkomst in de eerste lijn met de toevoeging van daratumumab zeer goed gaat worden. Of ook hoog-risicopatiënten baat hebben, moet de tijd leren. Het effect op het bereiken van MRD-negatieve ziekte was gelijk, echter de PFS was korter bij hoog-risicopatiënten en het negatieve effect van hoog-risico werd niet teniet gedaan. Langere follow-up is nodig.”
Recidief/refractair MM
Hoewel de uitkomst in de eerste lijn nog steeds verbetert en het aantal mogelijkheden nadien steeds beter wordt, treedt er altijd weer een recidief op. Daratumumabmonotherapie geeft in latere lijnen van de therapie een goede respons, maar het nadeel is dat de eerste intraveneuze toedieningen enkele uren in beslag nemen, wat lastig is voor de patiënt. De COLUMBA-studie vergeleek subcutaan versus intraveneus daratumumab bij recidief/refractair (RR) MM.5 “De studie toonde aan dat subcutaan daratumumab non-inferieur is aan intraveneuze toediening. Het kon in vijf minuten worden toegediend, met af en toe wat huidreacties, maar die waren nooit reden om de therapie te staken. De uitkomst van deze studie is van groot belang voor de klinische praktijk, want hoewel na de toediening nog wel observatie nodig is, is de duur in het ziekenhuis sterk verkort.”
Isatuximab, net als daratumumab gericht tegen CD38, werd toegevoegd aan pomalidomide/dexamethason in de fase 3-ICARIA studie bij uitgebreid behandelde patiënten.6 “Toevoeging van isatuximab gaf een sterke verlenging van de PFS (11,5 versus 6,5 maanden), een verschil dat klinisch van belang is. De bijwerkingen namen niet toe. Voor RRMM-patiënten is dit regime van toegevoegde waarde.”
Sommige patiënten zijn niet alleen refractair voor de proteasoomremmers en immuunmodulatoire middelen (IMiD’s), maar ook voor de monoklonale antilichamen elotuzumab en daratumumab. Tijdens het 24th Congress of EHA werden de resultaten gepresenteerd van een aantal fase 1/2-studies met nieuwe middelen bij deze patiëntenpopulatie. Sagar Lonial (Atlanta, Verenigde Staten) toonde de resultaten met het nieuwe IMiD iberdomide, in combinatie met dexamethason, bij uitgebreid behandelde patiënten waarvan de meesten refractair waren voor pomalidomide en daratumumab.7 “Er was duidelijk effectiviteit, met een ORR van 31%. De bijwerkingen waren zeer beperkt.”
Een ander middel, melflufen, wordt in de cel door aminopeptidases omgezet in melfalan, een klassiek middel in de behandeling van MM. In maligne plasmacellen is de aminopeptidaseactiviteit veel hoger dan in normale cellen en daarmee verhoogt de benefit-risk ratio. “Ook hiermee was de responskans hoog, tot 30%, zowel als monotherapie als in combinatie met dexamethason.8 Ook patiënten die met daratumumab waren voorbehandeld vertoonden respons, al was die iets lager.”
Selinexor, dat export van eiwitten uit de celkern remt, gaf in combinatie met daratumumab hoge responsen, tot 70%.9 Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen vaak voor, maar bijna geen van graad 3-4. “Dit middel zou in de toekomst ook bij zogenoemde penta-refractaire patiënten toegepast kunnen worden”, aldus Zweegman.
Venetoclax
In de late-breakingsessie presenteerde Shaji Kumar (Rochester, Verenigde Staten) de resultaten van de BELLINI-studie waarbij venetoclax werd toegevoegd aan bortezomib/dexamethason bij patiënten met RRMM.10 De BCL2-remmer venetoclax vertoonde eerder al activiteit bij MM, met name bij patiënten met t(11;14), die een hoge expressie van BCL2 hebben. “Toevoeging van venetoclax resulteerde in een superieure PFS, en ook de ORR was hoger. Bij patiënten met t(11;14) was de hazard ratio 0,11, dus bijna 90% reductie in de ontwikkeling van progressie. Andere patiënten met verhoogde BCL2-expressie hadden ook meer voordeel dan de hele groep. Helaas was de OS in deze studie slechter bij patiënten die waren behandeld met venetoclax. In de venetoclaxarm overleden meer patiënten door infecties, al waren het er niet veel, omdat het een kleine studie was. Neutropenie kwam ook vaker voor. Mogelijk moeten we groeifactoren gaan geven om neutropenie te voorkomen. Überhaupt is het van belang te beseffen dat infecties vaker voorkomen bij patiënten met MM, niet alleen ten gevolge van de behandeling (dit wordt bijvoorbeeld ook gezien bij daratumumab), ook ten gevolge van hypogammaglobulinemie. Met levofloxacine als profylaxe kan het aantal infecties ongeveer gehalveerd worden, hetgeen bleek uit de TEAMM-studie die tijdens de ASH in 2017 werd gepresenteerd.11 We zullen veel vaker in het begin van de behandeling profylactisch antibiotica moeten overwegen, om dit probleem te voorkomen. Venetoclax zal overigens verder ontwikkeld worden bij patiënten met t(11;14) of hoge BCL2-spiegels.”
Referenties
1. Lenalidomide or Observation in Treating Patients With Asymptomatic High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. Te raadplegen via ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01169337
2. Mateos M-V, et al. EHA 2019; abstr S871.
3. Gay F, et al. EHA 2019; abstr S872.
4. Moreau P, et al. EHA 2019; abstr S145.
5. Mateos M-V, et al. EHA 2019; abstr S823.
6. Attal M, et al. EHA 2019; abstr S824.
7. Lonial S, et al. EHA 2019; abstr S1603.
8. Richardson PG, et al. EHA 2019; abstr S1605.
9. Gasparetto CJ, et al. EHA 2019; abstr S1606.
10. Kumar S, et al. EHA 2019; abstr LB2601.
11. Drayson MT, et al. Blood 2017;130(suppl 1);903.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist