Androgeenonderdrukkende therapie (ADT) vormt al decennialang de hoeksteen van de behandeling van mannen met gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC). Toevoegen van middelen die direct inwerken op de androgeenreceptor kunnen dit effect versterken. Dr. Kim Chi (Vancouver, Canada) presenteerde tijdens ASCO 2019 (Chicago, Verenigde Staten) de eerste resultaten van de TITAN-studie, waarin het effect van apalutamide wordt onderzocht.1
De afgelopen jaren hebben studies als CHAARTED, LATITUDE en STAMPEDE aangetoond dat toevoegen van respectievelijk docetaxel of abirateron (plus prednison) aan ADT leiden tot een verbetering van de progressievrije en algehele overleving bij patiënten met mHSPC. Recent toonden de resultaten van de ARCHES-studie ook een verlengde progressievrije overleving aan bij deze patiënten door het toevoegen van enzalutamide aan ADT.2 Data over de algehele overleving ontbreken voor deze studie nog. Apalutamide is verwant aan enzalutamide; beide farmaca hebben een anti-androgene werking door directe binding aan de androgeenreceptor van de tumorcellen en daaruit volgende remming van de receptortranslocatie, DNA-binding en receptorgemedieerde transcriptie.
Doel van de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-TITAN-studie was na te gaan in hoeverre het toevoegen van apalutamide aan ADT bij mannen met mHSPC van invloed is op de (progressievrije) overleving en kwaliteit van leven. Hiervoor werden 1.052 mannen met mHSPC 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met ADT plus apalutamide (240 mg per dag) of ADT plus placebo. Behandeling met docetaxel voorafgaand aan de studie was geoorloofd. De primaire uitkomstmaten van de studie waren radiologische progressievrije overleving (rPFS) en algehele overleving (OS). Een van de secundaire uitkomstmaten was de kwaliteit van leven.
Toevoegen van apalutamide aan ADT leidt tot een statistisch significante verbetering van de rPFS: 22,1 maanden in de placebogroep versus nog niet behaald in de apalutamidegroep (HR 0,48; p<0,0001). Na 24 maanden follow-up is 68% van de mannen in de apalutamidegroep vrij van progressie versus 48% van de mannen in de placebogroep. Het voordeel ten aanzien van de rPFS is aanwezig in alle vooraf gedefinieerde subgroepen, waaronder hoogvolume versus laagvolume gemetastaseerde ziekte.
Ook de OS verbetert door toevoegen van apalutamide aan ADT: de mediane OS is in beide groepen nog niet behaald, de HR bedraagt 0,67 (p=0,0053) ten gunste van apalutamide. Na 24 maanden follow-up is 82% van de mannen in de apalutamidegroep nog in leven versus 74% van de mannen in de placebogroep (33% afname van sterfte in de apalutamidegroep). De verbetering van de OS treedt op in (bijna) alle vooraf gedefinieerde subgroepen. Alleen patiënten met een eerdere behandeling met docetaxel lijken geen voordeel te hebben van apalutamide. Deze subgroep is in deze studie echter zeer klein (n=58). De kwaliteit van leven verschilde niet tussen de beide behandelgroepen. De voornaamste bijwerkingen van de behandeling met apalutamide zijn huiduitslag en vermoeidheid.
Op basis van deze uitkomsten concluderen Chi et al. dat toevoegen van apalutamide aan ADT bij mannen met mHSPC leidt tot een verbetering van de rPFS en OS. De behandeling gaat niet gepaard met verlies van kwaliteit van leven. De resultaten van de studie zijn gelijktijdig met de presentatie tijdens ASCO 2019 gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3
Referenties
1. Chi KN, et al. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl); abstr 5006.
2. Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl 7S); abstr 5058.
3. Chi KN, et al. N Engl J Med 2019;381:13-24.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Niven Mehra, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
De ENZAMET- en TITAN-studie passen in het rijtje CHAARTED, LATITUDE en STAMPEDE (arm G).1,2 Deze studies toonden aan dat het toevoegen van hetzij docetaxel, hetzij abirateron plus prednison aan ADT bij mannen met gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatkanker (mHSPC) de progressievrije en algehele overleving significant verbetert. De ENZAMET- en TITAN-studie tonen ditzelfde nu aan voor het toevoegen van respectievelijk enzalutamide en apalutamide, weliswaar met iets andere inclusiecriteria. Beide middelen zijn androgeenreceptorantagonisten met vergelijkbare structuurformule, waarbij gesuggereerd wordt dat apalutamide minder doordringt in het centraal zenuwstelsel.
Beide studies zijn tegelijk met de presentatie op ASCO ook gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. Dat betekent dat de NVMO-commissie BOM in principe op korte termijn een advies kan geven over deze indicaties. Een positief advies betekent een uitbreiding van het behandelarsenaal voor deze categorie patiënten. In ENZAMET en TITAN was het toegestaan patiënten te includeren die al met ADT plus docetaxel werden behandeld en deze behandeling te continueren. In de ENZAMET-studie leverde sequentiële therapie met enzalutamide geen extra winst op in de algehele overleving bij de 45% patiënten met voornamelijk hoog-volumeziekte die upfront zes cycli docetaxel ontvingen. Dit is een aanwijzing dat we terughoudend moeten zijn in het combineren van verschillende middelen zoals docetaxel en enzalutamide in de hormoongevoelige setting.
Opvallend is het gunstige toxiciteitsprofiel van apalutamide, vergeleken met dat van enzalutamide, met name als enzalutamide wordt gecombineerd met docetaxel. Bijwerkingen als vermoeidheid, valincidenten en cognitieve achteruitgang, die we van enzalutamide kennen, treden bij gebruik van apalutamide niet vaker op dan bij gebruik van placebo. De meest voorkomende bijwerking van apalutamide is huiduitslag. Ik denk dat we met de uitkomsten van ENZAMET en TITAN extra opties hebben om patiënten met mHSPC te behandelen, waarbij apalutamide een veelbelovende nieuwkomer is.
Referenties
1. Davis ID, et al. N Engl J Med 2019;381:121-31.
2. Chi KN, et al. N Engl J Med 2019;381:13-24.