Behandeling met ibrutinib plus rituximab zorgde voor een significante verbetering van de progressievrije en algehele overleving ten opzichte van chemo-immunotherapie bij onbehandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie van 70 jaar of jonger. De resultaten van de fase 3-studie E1912 laten zien dat deze combinatie de nieuwe standaard moet worden in de eerste lijn, aldus dr. Tait Shanafelt (Stanford, Verenigde Staten) tijdens de 60eASH Annual Meeting in San Diego, Verenigde Staten.1
De ontwikkeling van chemo-immunotherapie heeft de vooruitzichten van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) sterk verbeterd. De beste effectiviteit in de frontlijn is tot nu toe behaald met de combinatie van fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR).2 Deze combinatie kent redelijk veel bijwerkingen, en wordt niet door alle patiënten getolereerd. Voor fitte patiënten van 70 jaar of jonger is dit echter de standaardbehandeling in de eerste lijn.
Ibrutinib is een monoklonaal antilichaam gericht tegen Bruton’s tyrosine kinase (BTK), onderdeel van de B-celsignaaltransductieroute. In eerdere klinische studies vertoonde dit middel effectiviteit bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire ziekte, en ook bij onbehandelde, oudere CLL-patiënten.3,4 Er zijn echter nog geen goede studies geweest die dit middel vergeleken met de effectiefste chemo-immunotherapieën, zoals FCR, in de eerstelijnsbehandeling van jongere CLL-patiënten (<70 jaar).
Betere overleving
“De ECOG-ACRIN E1912-studie evalueerde of we de huidige beste behandeling van patiënten met CLL verder konden verbeteren”, aldus Shanafelt. In deze fase 3-studie includeerden de onderzoekers 519 onbehandelde patiënten met CLL die 70 jaar of jonger waren. De mediane leeftijd was 58 jaar. Na 2:1 randomisatie kregen de patiënten in de experimentele arm ibrutinib plus rituximab (IR; zes maanden), gevolgd door alleen ibrutinib tot aan ziekteprogressie. In de controlearm kregen de patiënten FCR (zes maanden). De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS).
Bij een mediane follow-up van 33,4 maanden zagen de onderzoekers een verbeterde PFS met IR versus FCR (HR 0,35; 95% BI 0,22-0,56; p<0,0001). Ook de algehele overleving (OS) verbeterde significant (HR 0,17; 95% BI 0,05-0,54; p=0,0003). Het aantal OS-events was vier op 354 patiënten in de IR-arm, versus tien op 175 patiënten in de FCR-arm.
Behandeling met IR leidde minder vaak tot bijwerkingen van graad 3-5 dan met FCR (respectievelijk 58,5% versus 72,1%). Vooral hematologische toxiciteit en infecties kwamen minder vaak voor. Andere bijwerkingen kwamen wel vaker voor met IR dan met FCR, waaronder hoge bloeddruk (7,4% versus 1,9%) en atriumfibrilleren (2,9% versus 0%).
Chronische, orale behandeling
“In deze studie hebben we zowel de effectiviteit van de behandeling verbeterd, als de toxiciteit verminderd”, aldus Shanafelt. “Deze resultaten laten zien dat ibrutinib plus rituximab op dit moment de effectiefste behandeling is voor onbehandelde patiënten met CLL jonger dan 70 jaar.” De behandeling verschuift hiermee van een zes maanden durende, intraveneuze chemo-immunotherapie naar een chronische, orale behandeling. Volgens Shanafelt moet de volgende stap zijn om te evalueren of nieuwe combinaties van doelgerichte middelen de noodzaak van chronische behandeling kunnen elimineren.
Referenties
1. Shanafelt TD, et al. ASH 2018: abstr LBA-4.
2. Eichhorst B, et al. Lancet Oncol 2016;17:928-42.
3. Byrd JC, et al. N Engl J Med 2013;369:32-42.
4. Burger JA, et al. N Engl J Med 2015;373:2425-37.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC
Tijdens de 60eASH Annual Meeting werden meerdere studies bij CLL gepresenteerd die potentieel practice changingzijn. Drie fase 3-studies evalueerden chemo-immunotherapie versus chemovrije therapie in de eerste lijn.1,2,3
De studie van Shanafelt vergeleek ibrutinib plus rituximab versus FCR, waarbij ibrutinib tot aan progressie werd gegeven.1Shanafelt liet zowel een betere progressievrije overleving (PFS) als algehele overleving (OS) zien. Daarbij is het de vraag of rituximab echt van toegevoegde waarde is als ibrutinib tot aan progressie wordt gegeven. Ibrutinib plus rituximab bleek de PFS en OS vooral te verbeteren bij patiënten met ongemuteerd IgVH. Bij patiënten met gemuteerd IgVH was het verschil niet significant. De interpretatie van de OS is op dit moment lastig. Van de elf patiënten die tijdens de studie overleden zijn, zijn er zes overleden ten gevolge van CLL. Dan is het wel belangrijk om te weten wat ze in de tweede lijn gekregen hebben, maar die data zijn er nu nog niet.
Ibrutinib werd gegeven tot aan progressie. Potentiële problemen daarbij zijn toxiciteit en het optreden van resistentie. Een Franse studie liet op de ASH zien dat na drie jaar nog maar 30% van de mensen ibrutinib gebruikt, de meerderheid is dan gestopt vanwege bijwerkingen.4 Na een mediane behandelduur van 3,5 jaar waren bij 57% van de patiënten mutaties in het BTK-gen ontstaan, die leiden tot resistentie.
Uit de studie van Woyach bij ouderen met CLL blijkt dat ibrutinib of ibrutinib plus rituximab een duidelijk betere PFS geeft dan bendamustine plus rituximab.2Deze studie bevestigt ook dat rituximab geen toegevoegde waarde heeft voor ibrutinib als dat tot aan progressie wordt gegeven. De keuze van de behandeling is wel enigszins dubieus: bij een oudere, niet-fitte populatie zou je eerder chloorambucil-obinutuzumab willen geven in plaats van bendamustine-rituximab. Een andere opmerking is dat ook mensen met del(17p) aan de studie mee mochten doen; hen zou je normaliter al ibrutinib willen geven, en geen chemotherapie. Cross-over naar de andere arm was wel mogelijk.
De PFS was duidelijk beter met ibrutinib, maar de onderzoekers zagen wel toxiciteit. Zeven procent van de patiënten overleed tijdens de behandeling, tegenover één patiënt (2%) met bendamustine-rituximab. Gezien de bijwerkingen zou het interessant zijn om de behandeling korter te geven. Het bereiken van negativiteit voor minimale restziekte (uMRD) zou daarvoor een optie zijn. Maar in deze studie bereikten zeer weinig patiënten uMRD: 1% met ibrutinib, en 4% met ibrutinib-rituximab. Dit is dus geen behandeling waar je mee kunt stoppen.
De iLLUMINATE-studie die Carol Moreno op de ASH presenteerde vergeleek ibrutinib-obinutuzumab (een tweede-generatie anti-CD20) met chloorambucil-obinutuzumab, waarbij opnieuw ibrutinib tot aan progressie werd gegeven.3 Dit is qua controlearm een betere studie voor de Nederlandse situatie dan die van Woyach, omdat dit de standaardbehandeling is voor minder fitte patiënten. Zij zien ook dat de PFS duidelijk beter is met ibrutinib-obinutuzumab. Hoewel het toevoegen van obinutuzumab leidde tot een hoger aantal complete responsen, lijkt er niet direct een toegevoegde waarde voor de PFS ten opzichte van ibrutinibmonotherapie.
Met deze combinatie bereikten meer patiënten uMRD dan met ibrutinib-rituximab, al is het nog steeds een minderheid en moet je de grootste groep door blijven behandelen. Een partner van ibrutinib zou er bij voorkeur voor moeten zorgen dat je wel kunt stoppen met ibrutinib. Dat heeft drie voordelen: bijwerkingen duren korter, er is minder risico op resistentie en het is goedkoper. De vraag is dan of venetoclax niet een betere partner zou zijn. Behandeling met venetoclax-rituximab gedurende een vooraf bepaalde periode van twee jaar bleek succesvol in de MURANO-studie.5,6
Op basis van de hier besproken studies zou je bij iedere patiënt moeten overwegen om ibrutinib te geven, in plaats van alleen bij patiënten met del(17p). Maar dan geef je in de eerste lijn een heel krachtig middel wat je heel lang moet geven. Bepaling van de IgVH-mutatiestatus is uit de Nederlandse richtlijn verdwenen, maar naar aanleiding van deze resultaten zullen we dat moeten heroverwegen. Voor patiënten met gemuteerd IgVH is de meerwaarde van ibrutinib nog onduidelijk. Voor patiënten met ongemuteerd IgVH moeten we dat met de CLL-werkgroep opnieuw bekijken.
Referenties
1.Shanafelt TD, et al. ASH 2018: abstr LBA-4.
2. Woyach JA, et al. ASH 2018: abstr 6.
3. Moreno C, et al. ASH 2018: abstr 691.
4. Quinquenel A, et al. ASH 2018; abstr 584.
5. Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018;378:1107-20.
6. Kater AP, et al. J Clin Oncol DOI: 10.1200/JCO.18.01580 [Published online December 03, 2018].
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1