Voor de behandeling van gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM) is een nieuwe subcutane toedieningsvorm van daratumumab even effectief als intraveneuze toediening. Subcutane behandeling gaat daarbij gepaard met een kortere toedieningstijd en minder infusiereacties. Dr. Maria-Victoria Mateos (Salamanca, Spanje) presenteerde de resultaten van de COLUMBA-studie tijdens het 24th Congress of EHA in Amsterdam.
Doel van de COLUMBA-studie was om de conventionele manier van toediening van daratumumab te vergelijken met een nieuwe formulering waarmee subcutane behandeling mogelijk is.1 Daratumumab wordt hierbij gegeven in combinatie met gerecombineerd humaan hyaluronidase PH20, dat de permeabiliteit van subcutaan weefsel verhoogt. Een eerdere fase 1-studie toonde al dat de subcutane behandeling goed wordt verdragen.2 Maria-Victoria Mateos benadrukte dat een nadeel van intraveneuze behandeling is dat de toedieningstijd relatief lang is, met bij de eerste toediening 7 uur, bij de tweede infusie 4 uur en bij alle volgende behandelingen 3,5 uur.
COLUMBA
Voor de fase 3-non-inferioriteitsstudie werden 522 patiënten met RRMM gerandomiseerd. Alle deelnemers ondergingen minimaal drie eerdere behandelingen, waaronder behandeling met een proteasoomremmer en een immuunmodulerend middel. 259 patiënten ontvingen daratumumab intraveneus (16 mg/kg) en 263 subcutaan (1.800 mg). De studie had als co-primaire uitkomstmaten het responspercentage en de maximale concentratie van daratumumab op dag 1 van kuur 3.
Respons
Mateos toonde dat er na een mediane follow-up van 7,5 maanden non-inferioriteit was wat betreft de respons. Bij de subcutane behandeling was het responspercentage zelfs numeriek iets hoger, met 41% versus 37% bij de intraveneuze behandeling (relatief risico subcutaan versus intraveneus 1,11; 95% BI 0,89-1,37). Complete responsen werden gezien bij respectievelijk 1,9% en 2,7% van de patiënten. Er waren verder geen subgroepen waarbij subcutane behandeling minder effectief was dan intraveneuze, ook niet bij patiënten met een hoog lichaamsgewicht. Tevens waren de progressievrije en algehele overleving vergelijkbaar bij intraveneuze en subcutane behandeling.
Concentratie
Bij de andere primaire uitkomstmaat werd eveneens non-inferioriteit gezien. In beide groepen was de maximale concentratie ongeveer 500 µg/ml. Verder had subcutane behandeling enkele duidelijke voordelen, vertelde Mateos. Omdat de subcutane behandeling slechts ongeveer vijf minuten in beslag neemt, verkort dit de toedieningstijd zeer sterk. Daarbij bleek dat infusiereacties significant minder voorkwamen bij de subcutane behandeling (34,5% versus 12,7%; OR 0,28; 95% BI 0,18-0,44; p<0,0001).
Mateos: “In beide armen waren de meeste infusiereacties mild. Graad 3-infusiereacties kwamen bij enkele patiënten voor (subcutaan 1,5%; intraveneus 5,4%) en er waren geen graad 4-infusiereacties.” Injectiesite-reacties kwamen voor bij 6,9% van de subcutaan behandelde patiënten, alle graad 1/2. Het bijwerkingenprofiel van de behandelingen was verder grotendeels vergelijkbaar.
Patiënttevredenheid
Wel bleken de subcutaan behandelde patiënten meer tevreden over de behandeling. Scores op de modified cancer treatment satisfaction questionnaire waren gedurende de hele studie hoger in de subcutaan behandelde groep.
Mateos concludeerde dat subcutane behandeling met daratumumab non-inferieur is aan intraveneuze toediening en dat de resultaten de toepassing van subcutaan daratumumab in de dagelijkse praktijk ondersteunen.
Referenties
1. Mateos MV, et al. EHA 2019; abstract S283.
2. Chari A, et al. Blood 2018;132(suppl 1):1995.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc
Een nieuwe ontwikkeling bij smoldering (smeulend) myeloom (SMM), een voorstadium van multipel myeloom, is om deze patiënten waarschijnlijk in de nabije toekomst nog eerder te gaan behandelen dan nu al gedaan wordt. “Er is een nieuwe classificatie voor het risico op het ontwikkelen van MM bij patiënten met SMM, de 20-2-20-regel: meer dan 20% plasmacellen in het beenmerg, meer dan 2 g/dl M-proteïne, en een vrijelichteketen (FLC)-ratio van meer dan 20. Deze patiënten hebben 50% kans om binnen twee jaar symptomatisch MM te ontwikkelen”, vertelt Sonja Zweegman. “Een gerandomiseerde studie van de Mayo Clinic vergeleek behandeling met lenalidomide versus observatie bij patiënten met intermediair- en hoog-risico-SMM.1 De progressievrije-overleving (PFS)-percentages na één, twee en drie jaar waren respectievelijk 98%, 93% en 91% voor lenalidomide en 89%, 76% en 66% voor observatie. Met name de hoog-risicopatiënten bleken baat te hebben. De discussie is nu of je deze hoog-risicopatiënten eerder moet gaan behandelen in plaats van wachten op symptomen als bot- en nierziekte.”
Een andere vraag is vervolgens hoe je deze patiënten dan moet behandelen: mild, met alleen lenalidomide en eventueel dexamethason, of als zijnde MM? In de CESAR-studie werden mensen met hoog-risico-SMM hetzelfde behandeld als MM, dus inclusief een autologe stamceltransplantatie. “Maria Victoria Mateos (Salamanca, Spanje) toonde data van veertig patiënten die al een jaar onderhoudstherapie hadden ontvangen.2 Daarbij bereikten ze heel hoge percentages minimale-restziekte (MRD)-negativiteit, rond de 70%, en de progressievrije overleving was op dat moment 93%.
We zullen op basis van de 20-2-20-regel waarschijnlijk eerder gaan behandelen, maar hoe is dus nog niet duidelijk. Wellicht gaat ontrafeling van de biologie van SMM daarbij helpen. Irene Ghobrial toonde bij de educational sessie hoe divers de biologie van SMM is, variërend van met name immunologische veranderingen in de micro-omgeving met bijvoorbeeld een toename van regulatoire T-cellen of juist uitgesproken klonale evolutie. In het eerste geval zou immuunmodulatie een rationele keuze zijn versus intensieve behandeling gelijkend op de behandeling van MM in geval van klonale evolutie.
Eerstelijnsbehandeling
In de eerstelijnsbehandeling van patiënten met MM speelt wederom de vraag of stamceltransplantatie (SCT) echt nodig is. Francesca Gay (Turijn, Italië) presenteerde tijdens het 24th Congress of EHA een update van de FORTE-studie, waarbij patiënten carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (KRd) kregen met of zonder SCT.3 “Als je kijkt naar respons en MRD waren er heel weinig verschillen met of zonder SCT. We moeten nog wachten op het effect op de PFS en algehele overleving (OS). Maar wel bleek dat de patiënten die geen SCT ondergingen, vaker een recidief kregen in de eerste achttien maanden dan patiënten die wel een SCT ondergingen. Dit suggereert dat hoewel er een hoog percentage MRD-negativiteit bereikt kan worden met KRd een SCT nog steeds van toegevoegde waarde is.”
In de CASSIOPEIA-studie werd onderzocht of de toevoeging van daratumumab aan bortezomib/thalidomide/dexamethason (VTd) in de inductie- en consolidatiefase de uitkomst verbetert.4 In deze studie ondergingen alle patiënten een SCT. “Toevoeging van daratumumab leidde tot een sterke verhoging van het totale responspercentage (ORR) en kwalitatief zeer goede respons. Ook zagen de onderzoekers een groot verschil in MRD-negativiteit (64% versus 44% zonder daratumumab). Er was 50% reductie in het optreden van progressie, en na achttien maanden was een zeer hoog percentage (93%) van de patiënten progressievrij. Dat doet vermoeden dat de uitkomst in de eerste lijn met de toevoeging van daratumumab zeer goed gaat worden. Of ook hoog-risicopatiënten baat hebben, moet de tijd leren. Het effect op het bereiken van MRD-negatieve ziekte was gelijk, echter de PFS was korter bij hoog-risicopatiënten en het negatieve effect van hoog-risico werd niet teniet gedaan. Langere follow-up is nodig.”
Recidief/refractair MM
Hoewel de uitkomst in de eerste lijn nog steeds verbetert en het aantal mogelijkheden nadien steeds beter wordt, treedt er altijd weer een recidief op. Daratumumabmonotherapie geeft in latere lijnen van de therapie een goede respons, maar het nadeel is dat de eerste intraveneuze toedieningen enkele uren in beslag nemen, wat lastig is voor de patiënt. De COLUMBA-studie vergeleek subcutaan versus intraveneus daratumumab bij recidief/refractair (RR) MM.5 “De studie toonde aan dat subcutaan daratumumab non-inferieur is aan intraveneuze toediening. Het kon in vijf minuten worden toegediend, met af en toe wat huidreacties, maar die waren nooit reden om de therapie te staken. De uitkomst van deze studie is van groot belang voor de klinische praktijk, want hoewel na de toediening nog wel observatie nodig is, is de duur in het ziekenhuis sterk verkort.”
Isatuximab, net als daratumumab gericht tegen CD38, werd toegevoegd aan pomalidomide/dexamethason in de fase 3-ICARIA studie bij uitgebreid behandelde patiënten.6 “Toevoeging van isatuximab gaf een sterke verlenging van de PFS (11,5 versus 6,5 maanden), een verschil dat klinisch van belang is. De bijwerkingen namen niet toe. Voor RRMM-patiënten is dit regime van toegevoegde waarde.”
Sommige patiënten zijn niet alleen refractair voor de proteasoomremmers en immuunmodulatoire middelen (IMiD’s), maar ook voor de monoklonale antilichamen elotuzumab en daratumumab. Tijdens het 24th Congress of EHA werden de resultaten gepresenteerd van een aantal fase 1/2-studies met nieuwe middelen bij deze patiëntenpopulatie. Sagar Lonial (Atlanta, Verenigde Staten) toonde de resultaten met het nieuwe IMiD iberdomide, in combinatie met dexamethason, bij uitgebreid behandelde patiënten waarvan de meesten refractair waren voor pomalidomide en daratumumab.7 “Er was duidelijk effectiviteit, met een ORR van 31%. De bijwerkingen waren zeer beperkt.”
Een ander middel, melflufen, wordt in de cel door aminopeptidases omgezet in melfalan, een klassiek middel in de behandeling van MM. In maligne plasmacellen is de aminopeptidaseactiviteit veel hoger dan in normale cellen en daarmee verhoogt de benefit-risk ratio. “Ook hiermee was de responskans hoog, tot 30%, zowel als monotherapie als in combinatie met dexamethason.8 Ook patiënten die met daratumumab waren voorbehandeld vertoonden respons, al was die iets lager.”
Selinexor, dat export van eiwitten uit de celkern remt, gaf in combinatie met daratumumab hoge responsen, tot 70%.9 Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen vaak voor, maar bijna geen van graad 3-4. “Dit middel zou in de toekomst ook bij zogenoemde penta-refractaire patiënten toegepast kunnen worden”, aldus Zweegman.
Venetoclax
In de late-breakingsessie presenteerde Shaji Kumar (Rochester, Verenigde Staten) de resultaten van de BELLINI-studie waarbij venetoclax werd toegevoegd aan bortezomib/dexamethason bij patiënten met RRMM.10 De BCL2-remmer venetoclax vertoonde eerder al activiteit bij MM, met name bij patiënten met t(11;14), die een hoge expressie van BCL2 hebben. “Toevoeging van venetoclax resulteerde in een superieure PFS, en ook de ORR was hoger. Bij patiënten met t(11;14) was de hazard ratio 0,11, dus bijna 90% reductie in de ontwikkeling van progressie. Andere patiënten met verhoogde BCL2-expressie hadden ook meer voordeel dan de hele groep. Helaas was de OS in deze studie slechter bij patiënten die waren behandeld met venetoclax. In de venetoclaxarm overleden meer patiënten door infecties, al waren het er niet veel, omdat het een kleine studie was. Neutropenie kwam ook vaker voor. Mogelijk moeten we groeifactoren gaan geven om neutropenie te voorkomen. Überhaupt is het van belang te beseffen dat infecties vaker voorkomen bij patiënten met MM, niet alleen ten gevolge van de behandeling (dit wordt bijvoorbeeld ook gezien bij daratumumab), ook ten gevolge van hypogammaglobulinemie. Met levofloxacine als profylaxe kan het aantal infecties ongeveer gehalveerd worden, hetgeen bleek uit de TEAMM-studie die tijdens de ASH in 2017 werd gepresenteerd.11 We zullen veel vaker in het begin van de behandeling profylactisch antibiotica moeten overwegen, om dit probleem te voorkomen. Venetoclax zal overigens verder ontwikkeld worden bij patiënten met t(11;14) of hoge BCL2-spiegels.”
Referenties
1. Lenalidomide or Observation in Treating Patients With Asymptomatic High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. Te raadplegen via ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01169337
2. Mateos M-V, et al. EHA 2019; abstr S871.
3. Gay F, et al. EHA 2019; abstr S872.
4. Moreau P, et al. EHA 2019; abstr S145.
5. Mateos M-V, et al. EHA 2019; abstr S823.
6. Attal M, et al. EHA 2019; abstr S824.
7. Lonial S, et al. EHA 2019; abstr S1603.
8. Richardson PG, et al. EHA 2019; abstr S1605.
9. Gasparetto CJ, et al. EHA 2019; abstr S1606.
10. Kumar S, et al. EHA 2019; abstr LB2601.
11. Drayson MT, et al. Blood 2017;130(suppl 1);903.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist