Dr. Ticiana Leal (Madison, Verenigde Staten) legde de rationale uit van de lopende MRTX-500 fase 2-studie, waarin de verdraagbaarheid en klinische activiteit van sitravatinib in combinatie met nivolumab worden geëvalueerd bij NSCLC-patiënten die ziekteprogressie vertonen gedurende of na checkpointremming. De combinatie wordt goed verdragen en er zijn eerste tekenen van activiteit bij patiënten die eerder progressie vertoonden op immuuntherapie.
Combinatiebehandeling met medicijnen die zich richten op moleculaire en cellulaire resistentiemechanismen is een rationele strategie bij NSCLC-patiënten die niet langer reageren op checkpointremming (CIT). Sitravatinib is een orale TKI die bindt aan de receptoren MER en Axl op immuunsuppresieve type 2 tumorgeassocieerde macrofagen (TAM), waardoor type 1-macrofagen in aantal toenemen, deze cellen cytokines produceren als IL-12 en TNF en zo de antitumorrespons stimuleren. Daarnaast bindt sitravatinib aan de split-personalityreceptoren VEGFR2 en KIT, met als gevolg een afname van regulatoire T-cellen en uit het beenmerg afkomstige suppressorcellen. TAM- en Split-TK’s werken bovendien samen om de antigeenpresentatie van dendritische cellen in het micromilieu van de tumor (TME) te verhogen en hierdoor antitumoreffecten van T- en NK-cellen te stimuleren. Nivolumab is een specifieke remmer van PD-1. Daarom is de verwachting dat de combinatie van sitravatinib en nivolumab de klinische activiteit herstelt van CIT bij patiënten met immuuntherapieresistente NSCLC.
In de MRTX-500 fase 2-studie worden patiënten met uitgezaaide (tenzij naar de hersenen) of inoperabele, lokaal gevorderde niet-squameuze NSCLC en met ziekteprogressie tijdens of na CIT behandeld met sitravatinib/nivolumab. Er is een cohort van patiënten die een terugval hebben gekregen na een eerdere respons (prior benefit; PB) en een cohort patiënten zonder respons op eerder CIT (no prior benefit; NPB).
Primaire eindpunt is het objectieve responspercentage zoals vastgesteld met RECIST 1.1. Andere parameters: veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en veranderingen in circulerend en tumorcel-PD-L1, circulerende en tumorinfiltrerende imuuncelpopulaties, cytokines en genexpressieprofielen.
In juni 2017 waren 11 patiënten geïncludeerd. Frequentste bijwerkingen (>20%): vermoeidheid, diarree, verhoging aspartaataminotranferase, dysfonie en hand-voetsyndroom. Bijwerkingen waren nooit hoger dan graad 3.
Bij 2 NBP-patiënten en 1 PB-patiënt zijn partiële responsen vastgesteld en in beide cohorten ook stabilisatie van de ziekte.
Leal liet ook 3 individuele casus zien van patiënten die eerder waren behandeld met pembrolizumab (PB) of nivolumab (NPB) met partiële tumorresponsen variërend van 34-58% reductie in tumorvolume.
Referentie
1. Leal TA, et al. IASLC WCLC 2017; abstr MA 02.01.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
