Uit de fase 2-DESTINY-BREAST01-studie bleek dat het nieuwe antibody-drug conjugate trastuzumab deruxtecan geassocieerd is met een objectief responspercentage van 60,9% bij uitvoerig behandelde patiënten met HER2-positieve, gevorderde borstkanker. Daarnaast waren ook andere uitkomstmaten, zoals de responsduur en progressievrije overleving, veelbelovend. De toxiciteit van trastuzumab deruxtecan was draaglijk en kwam overeen met die van de voorgaande fase 1-studie. Wel vereist het risico op interstitiële longziekte nauwgezette observatie en onmiddellijke interventie. Dr. Ian Krop (Boston, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens het 2019 SABCS in San Antonio, Verenigde Staten.1,2
Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) is een nieuw antibody-drug conjugate bestaande uit het anti-HER2-antilichaam van trastuzumab, een afsplitsbare linker en een cytotoxische remmer van topo-isomerase I. Recentelijk bleek uit de resultaten van een fase 1-studie dat behandeling met trastuzumab deruxtecan geassocieerd was met een objectief responspercentage van 59,% bij 111 patiënten met HER2-positieve, gevorderde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab emtansine.3 Daarnaast had trastuzumab deruxtecan een hanteerbaar toxiciteitsprofiel, met als frequentste behandelingsgerelateerde bijwerkingen: anemie (17%) en verminderde aantallen neutrofielen (14%), leukocyten (9%) en trombocyten (8%) in het bloed.
Vervolgens onderzocht de gerandomiseerde, tweedelige, open-label fase 2-DESTINY-BREAST01-studie de uitkomst van trastuzumab deruxtecan bij patiënten met HER2-positieve, gevorderde borstkanker die eerder waren behandeld met trastuzumab emtansine. In het eerste deel van de studie werd aan de hand van drie doses de optimale dosis trastuzumab deruxtecan vastgesteld. In deel twee werd de werkzaamheid en veiligheid van deze dosis onderzocht. De primaire uitkomstmaat was het onafhankelijk bepaalde objectieve responspercentage (ORR). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de responsduur (DoR), de progressievrije overleving (PFS), de algehele overleving (OS) en de veiligheid.
Goede respons
In totaal ontvingen 184 patiënten, die mediaan zes eerdere behandelingen hadden ondergaan, de aanbevolen dosis van 5,4 mg trastuzumab deruxtecan per kilogram lichaamsgewicht. De onafhankelijk bepaalde ORR in de intention-to-treatpopulatie was 60,9% en het percentage patiënten met een complete respons 6,0%.1,2 Het ziektecontrolepercentage was 97,3%, de mediane DoR 14,8 maanden en de mediane tijd tot respons 1,6 maanden. Na een mediane follow-up van 11,1 maanden was de mediane PFS 16,4 maanden (95% BI 12,7-niet bereikt) en werd de mediane OS niet bereikt. De mediane PFS bij patiënten met hersenmetastasen was 18,1 maanden (95% BI 6,7-18,1 maanden).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE’s) van graad 3 of hoger kwamen voor bij 57,1% van de patiënten. De meest voorkomende TEAE’s van graad ≥3 waren neutropenie (20,7%), anemie (8,7%) en misselijkheid (7,6%). Interstitiële longziekte werd geconstateerd bij 13,6% van de patiënten (graad 1 of 2: 10,9%; graad 3 of 4: 0,5%; en graad 5: 2,2%). TEAE’s resulteerden in stopzetten van de behandeling, dosisreductie of onderbreking van de behandeling bij respectievelijk 15,2%, 23,4% en 35,3% van de patiënten. Negen patiënten (4,9%) overleden door TEAE’s. “Dit toxiciteitsprofiel komt overeen met dat van de fase 1-studie.3 Interstitiële longziekte is een belangrijk risico van de behandeling en vereist nauwkeurige observatie en onmiddellijke interventie.
Samengevat blijkt uit de resultaten dat trastuzumab deruxtecan de potentie heeft een nieuwe standaardbehandeling bij HER2-positieve, gevorderde borstkanker te worden”, besloot Ian Krop.
Referenties
1. Krop I, et al. SABCS 2019; abstr GS1-03.
2. Modi S, et al. N Engl J Med 2019 Dec 11 doi: 10.1056/NEJMoa1914510. [Epub ahead of print]
3. Tamura K, et al. Lancet Oncol 2019;20:816-26.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Beluister ook de podcast met Vincent Dezentjé over de gunstige uitkomst trastuzumab deruxtecan bij HER2+ mBC.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Vincent Dezentjé, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Trastuzumab deruxtecan is een nieuw antibody-drug conjugate bestaande uit het anti-HER2-antilichaam van trastuzumab dat via een afsplitsbare linker verbonden is met een cytotoxische remmer van topo-isomerase I. Door dit laatste kenmerk verschilt trastuzumab deruxtecan van trastuzumab emtansine (T-DM1) waarin de cytotoxische tubulusremmer emtansine (DM1) is verwerkt. Bovendien is de gemiddelde ratio tussen het cytostaticum en trastuzumab groter bij trastuzumab deruxtecan dan bij trastuzumab emtansine: 8 versus 3,5.1,2
Tijdens het SABCS 2019 in San Antonio, Verenigde Staten, bleek uit de fase 2-DESTINY-Breast01-studie dat trastuzumab deruxtecan geassocieerd is met een veelbelovende werkzaamheid en draaglijke toxiciteit bij uitvoerig voorbehandelde patiënten met HER2-positieve (HER2+) gevorderde borstkanker.3,4 Het objectieve responspercentage was 61%, een indrukwekkend percentage in deze, met mediaan zes lijnen voorbehandelde, patiëntenpopulatie (n=184). Daarnaast hadden elf patiënten (6%) een complete respons en was het ziektecontrolepercentage 97%. Vrijwel alle patiënten hadden dus baat bij de behandeling. De mediane responsduur was 14,8 maanden en de mediane progressievrije overleving 16,4 maanden, een fantastisch resultaat. Verder waren de meeste bijwerkingen hanteerbaar en paste het toxiciteitsprofiel bij dat van een gemiddeld cytostaticum op één belangrijke bijwerking na.
Net als in de voorgaande fase 1-studie was namelijk interstitiële longziekte (ILD; 13,6%) een opvallende bijwerking waarmee men rekening dient te houden.5 Vier patiënten (2,2%) overleden aan de gevolgen van ernstige ILD. Vroegtijdige herkenning van ILD-gerelateerde signalen, stoppen met trastuzumab deruxtecan en starten met hoge dosis steroïden kunnen de ILD-gerelateerde toxiciteit verminderen.
Samengevat laten de resultaten van deze fase 2-studie zien dat trastuzumab deruxtecan een veelbelovende therapie is. De positieve uitkomst zal nog wel in fase 3-studies bevestigd moeten worden. Momenteel zijn er drie gerelateerde fase 3-studies open: DESTINY-Breast02, -Breast03 en -Breast04. Waar DESTINY-Breast02 trastuzumab deruxtecan vergelijkt met standaardbehandeling ná trastuzumab emtansine, vergelijken DESTINY-Breast03 en -Breast04 trastuzumab deruxtecan rechtstreeks met respectievelijk trastuzumab emtansine en chemotherapie. In DESTINY-Breast04 is dat bij patiënten met een relatief lage HER2-tumorexpressie (HER2 1+ en 2+ zonder HER2-amplificatie). Het is momenteel nog onduidelijk of ook Nederlandse centra aan de studies zullen deelnemen.
Referenties
1. Iwata TN, et al. Mol Cancer Ther 2018;17:1494-503.
2. Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008;68:9280-90.
3. Krop I, et al. SABCS 2019, abstr GS1-03.
4. Modi S, et al. N Engl J Med 2019 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa1914510. [Epub ahead of print]
5. Tamura K, et al. Lancet Oncol 2019;20:816-26.
Dr. Dezentjé is als adviseur betrokken bij een project gefinancierd door Daichii Sankyo.