Het toevoegen van tucatinib aan trastuzumab en capecitabine leidt tot een betere progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) bij patiënten met HER2+, gemetastaseerd mammacarcinoom die al meerdere lijnen HER2-antagonisten hebben gebruikt. Dit presenteerde dr. Rashmi Murthy (Houston, Verenigde Staten) op het 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium, Verenigde Staten. De resultaten werden vrijwel gelijktijdig ook in The New England Journal of Medicine gepubliceerd.1,2
Het toevoegen van oraal tucatinib, een zeer selectieve HER2-tyrosinekinaseremmer, aan trastuzumab en capecitabine gaf bij patiënten met gemetastaseerd, HER2+ mammacarcinoom een reductie van het overlijdensrisico van bijna 30%, en reduceerde het risico op ziekteprogressie of overlijden met bijna 50%, zelfs bij patiënten met hersenmetastasen. Tucatinib had in combinatie met trastuzumab en capecitabine al in fase 1b-onderzoek laten zien goed verdragen te worden en liet toen ook al antitumoractiviteit zien.
In de HER2CLIMB-studie werden patiënten met HER2+, gemetastaseerd mammacarcinoom 2:1 gerandomiseerd naar toevoeging van tucatinib of placebo. In totaal kregen 410 patiënten tucatinib toegevoegd aan trastuzumab en capecitabine, en 202 kregen placebo. De primaire uitkomstmaat, PFS, werd beoordeeld met de eerste 480 patiënten die de studie doorliepen, secundaire uitkomstmaten (waaronder OS) werden gemeten in de gehele populatie van 612 patiënten.
De eenjaars-PFS bedroeg 33,1% met tucatinib versus 12,3% met toevoeging van placebo (HR 0,54; 95% BI 0,42-0,71; p<0,001), waarbij de mediane progressievrije overlevingsduur respectievelijk 7,8 versus 5,6 maanden was. De tweejaars-OS was 44,9% met de tucatinibcombinatie versus 26,6% met de placebocombinatie (HR 0,66; 95% BI 0,50-0,88; p=0,005). De mediane algehele overlevingsduur was 21,9 versus 17,4 maanden. Binnen de groep patiënten met hersenmetastasen, met een slechtere prognose, was de eenjaars-PFS ook significant beter met tucatinib dan placebo, namelijk 24,9% versus 0% (HR 0,48; 95% BI 0,34-0,69; p<0,001).
Vaak voorkomende bijwerkingen met tucatinib waren diarree, hand-voetsyndroom, misselijkheid, vermoeidheid en braken. Deze bijwerkingen werden vaker gezien met tucatinib dan met placebo.
De onderzoekers concluderen dat patiënten met HER2+, gemetastaseerd mammacarcinoom die al meerdere lijnen behandeling hebben gehad, zelfs degenen met hersenmetastasen, klinisch baat hebben bij de toevoeging van tucatinib aan hun behandeling met trastuzumab en capecitabine: hun kans op een langere progressievrije periode wordt groter en de algehele overlevingskansen zijn beter dan zonder tucatinib. Wel moet rekening gehouden worden met het toegenomen risico op bijwerkingen. De onderzoekers stellen dat tucatinib de potentie heeft de nieuwe standaardbehandeling te worden voor patiënten met of zonder voorbehandeling met deze vorm van mammacarcinoom.
Referenties
1. Murthy RK, et al. SABCS 2019; abstr GS1-01.
2. Murthy RK, et al. N Engl J Med 2019; Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa1914609. [Epub ahead of print].
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Beluister ook de podcast met Gabe Sonke over de highlights HER2+ mammacarcinoom.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het SABCS in San Antonio, Verenigde Staten, werden diverse interessante resultaten gepresenteerd over de behandeling van het HER2-positief (HER2+) mammacarcinoom. Zo bleek uit de gerandomiseerde fase 3-HER2CLIMB-studie dat toevoeging van de HER2-specifieke tyrosinekinaseremmer tucatinib aan trastuzumab en capecitabine geassocieerd is met een indrukwekkende en significant betere progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) bij uitvoerig behandelde patiënten met gevorderde borstkanker.1,2 Naast een overlevingswinst van viereneenhalve maand bleken door de toevoeging van tucatinib ook de bijwerkingen van graad 3 of hoger slechts 6,5% toe te nemen. Bovendien was de geassocieerde werkzaamheid net zo indrukwekkend in de grote groep patiënten - bijna 50% in beide studiearmen - met hersenmetastasen. Het lijkt dan ook aannemelijk dat deze combinatiebehandeling snel geregistreerd zal worden bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, HER2+ borstkanker. Een volgende vraag is of deze combinatiebehandeling ook werkzaam is in eerdere behandelingslijnen.
Verder liet een tweede interimanalyse van de fase 3-SOPHIA-studie zien dat het HER2-specifieke antilichaam margetuximab plus chemotherapie vergeleken met trastuzumab plus chemotherapie geassocieerd was met een significante maar beperkte verbetering in PFS bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, HER2+ borstkanker.3 Deze resultaten kwamen grotendeels overeen met de gepubliceerde resultaten van de eerste interimanalyse.4 Toch was de werkzaamheid op grond van het werkingsmechanisme van margetuximab - een combinatie van HER2-remming en immuunactivering - hoger ingeschat. De volgende stap zal zijn om te bepalen welke patiënten het meeste voordeel hebben bij deze nieuwe combinatietherapie. De studieresultaten suggereren dat dit met name patiënten kunnen zijn met het 158F-allel van CD16A/FcgRIIIA.
Andere interessante resultaten kwamen van de fase 2-DESTINY-Breast01-studie. Uit de op SABCS 2019 gepresenteerde resultaten bleek dat het nieuwe antibody-drug conjugate trastuzumab deruxtecan geassocieerd is met een indrukwekkend objectief responspercentage van 61% bij uitvoerig voorbehandelde patiënten met gevorderde, HER2+ borstkanker.5,6 Daarnaast was de mediane PFS 16,4 maanden en de mediane responsduur 14,8 maanden. Wel waren er, net als in de fase 1-studie, opvallend veel patiënten (n=25, 13,6%) met interstitiële longziekte (ILD), waarvan bij vier patiënten (2,2%) met fatale afloop.7 Onvoldoende duidelijk was in welke mate de niet-fatale ILD reversibel was. Mogelijk kan vroegere detectie of patiëntselectie de benefit-riskverhouding nog verder verbeteren. De verwachtingen zijn hoog voor de drie gerelateerde fase 3-studies, DESTINY-Breast02, -Breast03 en -Breast04, waarbij in DESTINY-Breast04 ook naar HER2-low patiënten wordt gekeken. (Meer over de DESTINY-Breast01-studie leest u in het verslag en het commentaar van internist-oncoloog dr. Vincent Dezentjé op pagina 3.)
De gerandomiseerde fase 3-APHINITY-studie onderzocht de uitkomst van adjuvante therapie met pertuzumab versus placebo in combinatie met trastuzumab en chemotherapie bij patiënten met operabel, vroeg-stadium HER2+ mammacarcinoom. Na een mediane follow-up van 74 maanden liet de tweede interimanalyse een beperkte verbetering in invasieveziekte-vrije overleving (IDFS) zien, die echter niet voldoet aan de Nederlandse PASKWIL-criteria.8 De HR voor IDFS bij patiënten met positieve lymfeklieren voldeed met 0,72 evenmin aan de PASKWIL-criteria. Ook in deze tweede interimanalyse was er geen significant verschil in OS voor de toevoeging van pertuzumab versus placebo. Het is dan ook niet waarschijnlijk dat pertuzumab in Nederland als adjuvante behandeling buiten studieverband gebruikt zal worden.
Verder bleek uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 2-ATEMPT-studie dat adjuvante behandeling met trastuzumab emtansine (T-DM1) weliswaar werkzaam is, maar niet minder toxisch dan paclitaxel plus trastuzumab bij stadium I, HER2+ mammacarcinoom.9 De resultaten lijken dan ook geen aanleiding te geven tot verandering van de klinische praktijk, behalve misschien bij selecte patiënten die per se niet kaal willen worden of geen risico op neuropathie willen lopen. Daarbij dient men dan wel rekening te houden met de hogere kosten voor T-DM1 vergeleken met paclitaxel plus trastuzumab.
Referenties
1. Murthy RK, et al. SABCS 2019; abstr GS1-01.
2. Murthy RK, et al. N Engl J Med 2019 Dec 11 doi: 10.1056/NEJMoa1914609. [Epub ahead of print].
3. Rugo HS, et al. SABCS 2019; abstr GS1-02.
4. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl):1000.
5. Krop I, et al. SABCS 2019: abstr GS1-03.
6. Modi S, et al. N Engl J Med 2019 Dec 11 doi: 10.1056/NEJMoa1914510. [Epub ahead of print]
7. Tamura K, et al. Lancet Oncol 2019;20:816-26.
8. Piccart M, et al. SABCS 2019; abstr GS1-04.
9. Tolaney SM, et al. SABCS 2019; abstr GS1-05.