Het toevoegen van pertuzumab aan trastuzumab plus chemotherapie als adjuvante therapie voor patiënten met operabel HER2+ mammacarcinoom gaf een persisterende reductie van het recidief- en overlijdensrisico, ook na zes jaar. Dit presenteerde prof. dr. Martine Piccart (Brussel, België) op het San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, Verenigde Staten.1
Er werden minder overlijdens waargenomen bij patiënten die pertuzumab gebruikten, al was dit overlevingsvoordeel niet statistisch significant ten tijde van de recente tweede interimanalyse van de APHINITY-studie.
Eerdere resultaten van de fase 3-APHINITY-studie lieten al zien dat de toevoeging van pertuzumab de driejaars invasieveziekte-vrije overleving (IDFS) verbeterde vergeleken met placebo, en het relatieve recidiefrisico verlaagde met 19%. In de studie werden 2.400 patiënten met HER2+ operabel mammacarcinoom gerandomiseerd naar pertuzumab en 2.405 patiënten ontvingen placebo als toevoeging op trastuzumab plus chemotherapie. De driejaars-IDFS werd geschat op 94,1% in de pertuzumabgroep, versus 93,2% in de placebogroep (HR 0,81; 95% BI 0,66-1,00; p=0,045). Dit klinisch voordeel was het meest uitgesproken bij patiënten met positieve klieren (HR 0,77; 95% BI 0,62-0,96) en patiënten met hormoonreceptor-negatieve ziekte (HR 0,76; 95% BI 0,56-1,04). Martine Piccart presenteerde nu de geüpdatete analyses van de IDFS en algehele overleving (OS) na zes jaar (tweede interimanalyse).
In totaal waren bij deze tweede interimanalyse 272 patiënten overleden (42,5% van het totale aantal overlijdens nodig voor de eindanalyse naar OS). Na een mediane follow-up van 74,1 maanden werden er minder overlijdens waargenomen in de pertuzumabgroep dan in de placebogroep (5,2% versus 6,1%), wat niet statistisch significant was. De HR voor OS bedroeg 0,85 (95% BI 0,67-1,07; p=0,17). De zesjaars-OS-percentages waren 94,8% voor de pertuzumabgroep versus 93,9% voor de placebogroep. De geüpdatete IDFS na zes jaar was 90,6% versus 87,8%, wat een verschil van 2,8% inhoudt. Dit verschil werd met name verklaard door de afname in nieuwe metastasen op afstand en locoregionale recidieven. Ook in de geüpdatete analyse bleek de groep met positieve klieren het grootste klinische voordeel te hebben van pertuzumab, met een HR van 0,72 (95% BI 0,59-0,87). Er werden geen nieuwe noemenswaardige bijwerkingen geobserveerd.
De onderzoekers concluderen na deze geüpdatete analyse dat de klinische voordelen van het toevoegen van pertuzumab aan trastuzumab plus chemotherapie behouden blijven tot na zes jaar. Wel stellen zij dat verdere follow-up nog steeds noodzakelijk is om eventuele voordelen op de OS te kunnen waarnemen. Een derde interimanalyse van de APHINITY-data is hierom gepland over 2,5 jaar, en de definitieve OS-analyse zal uitgevoerd worden wanneer er 640 overlijdens hebben plaatsgevonden.
Referentie
1. Piccart M, et al. SABCS 2019; abstr GS1-04.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Beluister ook de podcast met Gabe Sonke over de highlights HER2+ mammacarcinoom.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Gabe Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het SABCS in San Antonio, Verenigde Staten, werden diverse interessante resultaten gepresenteerd over de behandeling van het HER2-positief (HER2+) mammacarcinoom. Zo bleek uit de gerandomiseerde fase 3-HER2CLIMB-studie dat toevoeging van de HER2-specifieke tyrosinekinaseremmer tucatinib aan trastuzumab en capecitabine geassocieerd is met een indrukwekkende en significant betere progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) bij uitvoerig behandelde patiënten met gevorderde borstkanker.1,2 Naast een overlevingswinst van viereneenhalve maand bleken door de toevoeging van tucatinib ook de bijwerkingen van graad 3 of hoger slechts 6,5% toe te nemen. Bovendien was de geassocieerde werkzaamheid net zo indrukwekkend in de grote groep patiënten - bijna 50% in beide studiearmen - met hersenmetastasen. Het lijkt dan ook aannemelijk dat deze combinatiebehandeling snel geregistreerd zal worden bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, HER2+ borstkanker. Een volgende vraag is of deze combinatiebehandeling ook werkzaam is in eerdere behandelingslijnen.
Verder liet een tweede interimanalyse van de fase 3-SOPHIA-studie zien dat het HER2-specifieke antilichaam margetuximab plus chemotherapie vergeleken met trastuzumab plus chemotherapie geassocieerd was met een significante maar beperkte verbetering in PFS bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, HER2+ borstkanker.3 Deze resultaten kwamen grotendeels overeen met de gepubliceerde resultaten van de eerste interimanalyse.4 Toch was de werkzaamheid op grond van het werkingsmechanisme van margetuximab - een combinatie van HER2-remming en immuunactivering - hoger ingeschat. De volgende stap zal zijn om te bepalen welke patiënten het meeste voordeel hebben bij deze nieuwe combinatietherapie. De studieresultaten suggereren dat dit met name patiënten kunnen zijn met het 158F-allel van CD16A/FcgRIIIA.
Andere interessante resultaten kwamen van de fase 2-DESTINY-Breast01-studie. Uit de op SABCS 2019 gepresenteerde resultaten bleek dat het nieuwe antibody-drug conjugate trastuzumab deruxtecan geassocieerd is met een indrukwekkend objectief responspercentage van 61% bij uitvoerig voorbehandelde patiënten met gevorderde, HER2+ borstkanker.5,6 Daarnaast was de mediane PFS 16,4 maanden en de mediane responsduur 14,8 maanden. Wel waren er, net als in de fase 1-studie, opvallend veel patiënten (n=25, 13,6%) met interstitiële longziekte (ILD), waarvan bij vier patiënten (2,2%) met fatale afloop.7 Onvoldoende duidelijk was in welke mate de niet-fatale ILD reversibel was. Mogelijk kan vroegere detectie of patiëntselectie de benefit-riskverhouding nog verder verbeteren. De verwachtingen zijn hoog voor de drie gerelateerde fase 3-studies, DESTINY-Breast02, -Breast03 en -Breast04, waarbij in DESTINY-Breast04 ook naar HER2-low patiënten wordt gekeken. (Meer over de DESTINY-Breast01-studie leest u in het verslag en het commentaar van internist-oncoloog dr. Vincent Dezentjé op pagina 3.)
De gerandomiseerde fase 3-APHINITY-studie onderzocht de uitkomst van adjuvante therapie met pertuzumab versus placebo in combinatie met trastuzumab en chemotherapie bij patiënten met operabel, vroeg-stadium HER2+ mammacarcinoom. Na een mediane follow-up van 74 maanden liet de tweede interimanalyse een beperkte verbetering in invasieveziekte-vrije overleving (IDFS) zien, die echter niet voldoet aan de Nederlandse PASKWIL-criteria.8 De HR voor IDFS bij patiënten met positieve lymfeklieren voldeed met 0,72 evenmin aan de PASKWIL-criteria. Ook in deze tweede interimanalyse was er geen significant verschil in OS voor de toevoeging van pertuzumab versus placebo. Het is dan ook niet waarschijnlijk dat pertuzumab in Nederland als adjuvante behandeling buiten studieverband gebruikt zal worden.
Verder bleek uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 2-ATEMPT-studie dat adjuvante behandeling met trastuzumab emtansine (T-DM1) weliswaar werkzaam is, maar niet minder toxisch dan paclitaxel plus trastuzumab bij stadium I, HER2+ mammacarcinoom.9 De resultaten lijken dan ook geen aanleiding te geven tot verandering van de klinische praktijk, behalve misschien bij selecte patiënten die per se niet kaal willen worden of geen risico op neuropathie willen lopen. Daarbij dient men dan wel rekening te houden met de hogere kosten voor T-DM1 vergeleken met paclitaxel plus trastuzumab.
Referenties
1. Murthy RK, et al. SABCS 2019; abstr GS1-01.
2. Murthy RK, et al. N Engl J Med 2019 Dec 11 doi: 10.1056/NEJMoa1914609. [Epub ahead of print].
3. Rugo HS, et al. SABCS 2019; abstr GS1-02.
4. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl):1000.
5. Krop I, et al. SABCS 2019: abstr GS1-03.
6. Modi S, et al. N Engl J Med 2019 Dec 11 doi: 10.1056/NEJMoa1914510. [Epub ahead of print]
7. Tamura K, et al. Lancet Oncol 2019;20:816-26.
8. Piccart M, et al. SABCS 2019; abstr GS1-04.
9. Tolaney SM, et al. SABCS 2019; abstr GS1-05.