Het PRR11-gen blijkt resistentie voor endocriene therapie te mediëren via amplificatie van PI3K/AKT-signaaltransductie. Dit maakt dat PI3Ka een mogelijk nieuwe therapeutische target is bij patiënten met hormoonreceptor-positieve mammacarcinoom met een PRR11-amplificatie in het DNA. Dit stelde dr. Kyung-min Lee (Dallas, Verenigde Staten) tijdens zijn presentatie op het 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium in de Verenigde Staten.1
Het 17q23-amplicon werd al eerder geassocieerd met luminaal B-mammacarcinoom en een hoger recidiefrisico, maar tot de studie van Kyung-min Lee was niet bekend of er specifieke genen in deze regio verantwoordelijk waren voor de resistentie tegen endocriene therapie die vaak gezien wordt bij dit type borstkanker.
Lee verrichtte een transcriptoomanalyse op RNA afkomstig van 58 hormoonreceptor-positieve (ER+) mammatumoren van patiënten die behandeld waren met letrozol gedurende een mediaan van 7,2 maanden. PRR11, dat codeert voor proline rich 11 (PRR11) en in het 17q23-amplicon ligt, bleek verhoogd tot expressie te zijn gekomen in niet-responderende tumoren (recidief na een mediane follow-up van vijf jaar en/of preoperatief endocriene prognostische index (PEPI) ³4), vergeleken met responderende tumoren. De onderzoekers concludeerden dat overexpressie van PRR11 geassocieerd was met een slechte respons op langetermijnonderdrukking van oestrogenen door letrozol. In de tumoren met een hoge PRR11-expressie werd een toename in de IGF1- en PI3K-signaaltransductie waargenomen.
Analyses naar dit gen in andere datasets lieten zien dat PRR11 het enige gen was in de 17q23-regio met een significante correlatie met hoge waarden van Ki67. PRR11-siRNA, klein interferend RNA dat de expressie van genen beïnvloedt, beperkte de groei van fulvestrant- en tamoxifen-resistente MCF7-cellen. In lijn hiermee induceerde een PRR1-transductie juist de groei van humane borstkliercellen in een situatie van oestrogeendepletie. Na knockdown van PRR11 konden de onderzoekers identificeren welke genen gedownreguleerd waren, namelijk SKP2, CCNB2, CCNA2, CKS2 en CCNB1. Op SKP2 en CDKN1a na was de genexpressie van al deze geïdentificeerde genen verhoogd bij ER+ mammatumoren met PRR11-amplificatie.
Verder onderzoek naar de link tussen PRR11 en PI3K-signaaltransductie liet zien dat PRR11-amplificatie en mutaties in PIK3CA los van elkaar ontstonden, waardoor de suggestie gewekt wordt dat veranderingen in beide gelinkt zijn via dezelfde signaaltransductieroute. Borstkankercellen met een hoge waarde van PRR11 lijken afhankelijk van PIK3CA (p110a).
Een connectivity map die inzicht moest geven in de relatie tussen de transcriptomics van PRR11 en endocriene therapie voorspelde dat PI3K-remmers kunnen fungeren als suppressoren van de genen die beïnvloed worden door een hoge PRR11-expressie.
De onderzoekers stellen dat alle gegevens die zij genereerden suggereren dat PRR11 verantwoordelijk is voor het mediëren van resistentie tegen endocriene therapie door amplificatie van PI3K/AKT-signaaltransductie, en dat PI3Ka mogelijk een nieuw therapeutisch doel is bij patiënten met ER+ mammacarcinoom met een PRR11-amplificatie.
Referentie
1. Lee K, et al. SABCS 2019; abstr GS6-06.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
