De PEARL-studie heeft niet kunnen aantonen dat palbociclib plus endocriene therapie superieur is aan chemotherapie in de vorm van capecitabine bij patiënten met gemetastaseerd, hormoonreceptor-positief, HER2-negatief mammacarcinoom die progressie vertoonden ondanks behandeling met aromataseremmers. Dit presenteerde prof. dr. Miguel Martín (Madrid, Spanje) op het 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), Verenigde Staten.1
De combinatie van palbociclib (PAL) plus endocriene therapie (ET) is geregistreerd voor patiënten met hormoonreceptor-positief (HR+), HER2-negatief (HER2-), gemetastaseerd mammacarcinoom, of zij nu wel of niet eerder behandeld zijn. De PEARL-studie, een grote, internationale, open-label, gerandomiseerde fase 3-studie, onderzocht de waarde van PAL plus ET vergeleken met chemotherapie bij patiënten die al meerdere lijnen behandeling hadden ondergaan voor hun HR+, HER2- mammacarcinoom, maar desondanks ziekteprogressie vertoonden.
De PEARL-studie maakte gebruik van twee cohorten: in cohort C1 werden 296 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar exemestaan plus PAL of naar capecitabine, maar in 2016 werd duidelijk dat ESR1-mutaties kunnen leiden tot resistentie voor exemestaan maar niet voor fulvestrant. De studie werd vervolgd met een tweede cohort C2 waarin 305 patiënten 1:1 werden gerandomiseerd naar fulvestrant plus PAL of naar capecitabine. Hierbij werd gestratificeerd naar ziektelocatie (visceraal versus non-visceraal), eerdere hormoongevoeligheid, eerdere chemotherapie voor mammacarcinoom en voor land van afkomst.
De mediane leeftijd in de respectievelijke cohorten C1 en C2 was 60 en 61 jaar, 26,4% en 28,2% had ESR1-mutaties, 66,6% en 65,2% had viscerale ziekte, 71,3% en 79,0% had voorheen hormoongevoeligheid, en 30,1% en 26,9% had eerder chemotherapie gebruikt.
De mediane progressievrije overleving (PFS) in C2 was 7,5 maanden met PAL plus ET en 10 maanden met capecitabine (aangepaste HR 1,09; 95% BI 0,83-1,44; p=0,537). Ook in de subgroepen van C2 werd geen significant verschil in PFS gezien tussen PAL plus ET en capecitabine.
Toxiciteit van graad 3/4 verschilde tussen de behandelarmen. De meest voorkomende bijwerkingen in de PAL-plus-ET-groep (C1+C2) en bij capecitabine waren neutropenie (C1: 55,7%; C2: 57,4%; capecitabine: 5,5%), febriele neutropenie (C1: 0,7%; C2: 1,3%; capecitabine: 1,4%), hand-voetsyndroom (C1 en C2: 0% versus capecitabine: 23,5%) en diarree (C1 en C2: 1,3% versus capecitabine: 7,6%). Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 3,7% in de PAL-plus-ET-groep en bij 10,4% in de capecitabinegroep. De onderzoekers stelden dat in het algemeen de combinatie van PAL plus ET beter werd verdragen door patiënten dan capecitabine, ook omdat in deze groep de behandeling minder vaak gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen.
De onderzoekers concluderen dat, ook al is de combinatie van palbociclib en endocriene therapie effectief bij HR+, HER2- mammacarcinoom in eerste en latere behandellijnen, er op dit moment geen bewijs is dat dit beter werkt dan capecitabine bij ziekteprogressie na eerdere behandeling met aromataseremmers. Aangezien de combinatie wel beter verdragen lijkt te worden dan chemotherapie, is verder onderzoek naar de relatieve waarde van deze combinatie gewenst.
Referentie
1. Martín M, et al. SABCS 2019; abstr GS2-07.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Beluister ook de podcast met Agnes Jager over de highlights HR2+ mammacarcinoom.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
In San Antonio, Verenigde Staten, werden tijdens het SABCS veelbelovende resultaten gepresenteerd van nieuwe therapieën voor hormoonreceptor-positief (HR+), HER2-negatief (HER2-) mammacarcinoom. Uit resultaten van de gerandomiseerde fase 2-CORALLEEN-studie bleek bijvoorbeeld dat bij patiënten met HR+/HER2- borstkanker van het luminaal B-subtype neoadjuvante behandeling met ribociclib en letrozol ten opzichte van chemotherapie geassocieerd is met een vergelijkbare werkzaamheid, afgeleid uit het percentage patiënten met een laag risico op recidief en een complete remissie volgens pathologisch onderzoek, maar minder toxiciteit.1,2 Verder viel op dat, op grond van de PAM50-mRNA-analyse, bij de meerderheid van de patiënten met residuale ziekte tijdens chirurgie (88% in de experimentele arm en 83% in de chemotherapiearm) een luminaal A-subtype werd geconstateerd. Dit suggereert dat de behandeling dan wel leidt tot transformatie naar een indolenter fenotype (luminaal B naar luminaal A) of dat er een klonale selectie plaatsvindt van het indolentere fenotype. Dit is van belang daar de nabehandeling uit endocriene therapie bestaat die wellicht juist effectief is bij luminaal A-fenotype. Hoewel het hier analyses van een kleine fase 2-studie (101 patiënten) met een korte follow-up betreft, zijn de resultaten veelbelovend en suggereren ze dat er een niche is voor de behandeling met CDK4/6-remmers in plaats van chemotherapie bij patiënten met luminaal B, HER2- borstkanker.
Verder bleek uit een analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)-database dat de langetermijnoverleving bij 82.598 vrouwen met oestrogeenreceptor-positief (ER+) mammacarcinoom, die ziektevrij waren na vijf jaar endocriene therapie, het risico op recidiefmetastasering op afstand lager lag dan voorheen gedacht werd.3 Daarnaast hadden patiënten die voor 2000 gediagnosticeerd waren een iets minder goede prognose dan patiënten die in latere jaren werden gediagnosticeerd. Hoewel gesuggereerd werd dat dit te maken heeft met stage migration door verbeterde diagnostiek, is het mijns inziens met name het gevolg van effectievere therapieën, zoals die met aromataseremmers (AI’s) en anti-HER2-behandeling, van ER+ borstkanker. Om de prognose echt te verbeteren is mijns inziens het nauwkeuriger vaststellen van residuale ziekte tijdens follow-up essentieel, zodat de groep vrouwen met een hogere kans op recidief behandeld kan worden met veelbelovende nieuwe therapieën.
Daarnaast bleek uit de gerandomiseerde, open-label fase 3-PEARL-studie dat palbociclib plus endocriene therapie (25% als eerstelijnsbehandeling) gelijkwaardig was aan chemotherapie met capecitabine (71% als eerstelijnsbehandeling) bij gevorderde HR+/HER2- borstkankerpatiënten met progressieve ziekte na behandeling met AI’s.4 Dit zijn veelbelovende resultaten die nog maar eens bevestigen dat endocriene therapie buitengewoon effectief kan zijn bij HR+ mammacarcinoom en dat deze de voorkeur geniet boven chemotherapie, met name gelet op de toxiciteit die ook in deze studie weer gunstiger uitviel voor de endocriene therapie.
De resultaten van de Japanse fase 3-POTENT-studie lieten zien dat toevoegen van de orale 5-fluorouracil prodrug S-1 aan endocriene therapie na chirurgische resectie van stadium I-III, HR+/HER2- borstkanker geassocieerd is met een significant verbeterde invasieveziektevrije overleving.5 Ik ben benieuwd naar de langetermijnresultaten van deze studie en naar de werkzaamheid en met name toxiciteit bij westerse patiënten. Hoewel altijd gedacht is dat chemotherapie niet gelijktijdig met endocriene therapie gegeven mag worden bij HR+ mammacarcinoom, toont deze studie het tegendeel.
Referenties
1. Gavilá J, et al. SABCS 2019; abstr GS2-05.
2. Prat A, et al. Lancet Oncol 2019 Dec 11. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30786-7 [Epub ahead of print].
3. Pan H, et al. SABCS 2019; abstr GS2-04.
4. Martín M, et al. SABCS 2019; abstr GS2-07.
5. Toi M, et al. SABCS 2019; abstr GS1-09.