Eerder onderzoek liet zien dat neoadjuvante therapie met pembrolizumab plus chemotherapie geassocieerd is met een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en veelbelovende activiteit bij patiënten met vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker. Prof. dr. Peter Schmid (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens de SABCS 2019 in San Antonio, Verenigde Staten, resultaten van de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-522-studie.1 Hieruit bleek dat de toevoeging van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie in combinatie met adjuvante behandeling met pembrolizumab geassocieerd is met een verbeterde pathologisch complete respons en gebeurtenisvrije overleving.
Recentelijk bleek uit een meta-analyse bij meer dan 27.000 borstkankerpatiënten, waaronder die met triple-negatieve borstkanker (TNBC), dat het bereiken van een pathologisch complete respons (pCR) na neoadjuvante chemotherapie geassocieerd is met een significant lager risico op recidief en een verbeterde overleving.2 Daarnaast lieten de resultaten van de fase 1b-KEYNOTE-173-studie en de fase 2-I-SPY 2-studie zien dat combinatietherapie met chemotherapie plus pembrolizumab in de neoadjuvante setting geassocieerd is met een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en aanzienlijke antitumoractiviteit bij patiënten met TNBC van een vroeg stadium.3,4
De gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-522-studie onderzocht de uitkomst van neoadjuvante behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie, gevolgd door adjuvante therapie met pembrolizumab versus placebo bij patiënten met vroege TNBC. Chemotherapie bestond uit vier cycli carboplatine plus paclitaxel gevolgd door vier cycli doxorubicine of epirubicine plus cyclofosfamide. De huidige analyse betrof onder andere de twee primaire uitkomstmaten, te weten het pCR-percentage en de gebeurtenisvrije overleving (EFS).
Verbeterde pCR
De resultaten laten zien dat pembrolizumab het percentage patiënten met een pCR significant verhoogde: van 51,2% in de controlearm naar 64,8% in de pembrolizumabarm (D 13,6%; p=0,0006).1 Ook in alle subgroepen op basis van het ziektestadium verhoogde pembrolizumab het pCR-percentage: D 11,0% voor stadium IIA-, D 7,8% voor IIB-, D 24,6% voor IIIA- en D 25,6% voor stadium IIIB-TNBC. Na behandeling met pembrolizumab was het pCR-percentage bij zowel patiënten met negatieve als positieve lymfeklieren hoger: respectievelijk met 6,3% en 20,6%. Ook bij alle subgroepen op grond van PD-L1-expressie verbeterde pembrolizumab de pCR. De toename in het pCR-percentage door pembrolizumab was 18,3% bij tumoren met een combined positive score (CPS) van <1, 14,2% bij CPS ≥1, 17,5% bij CPS ≥10 en 18,5% bij CPS ≥20. Behandeling met pembrolizumab was geassocieerd met een 14,4% hogere pCR na volledige behandelingsblootstelling en 15,4% na minder dan volledige blootstelling. Daarnaast was de EFS na achttien maanden 91,3% in de pembrolizumabarm en 85,3% in de controlearm (HR 0,63; 95% BI 0,43-0,93). Hiermee werd het voor deze eerste interimanalyse vastgestelde significantieniveau echter nog niet bereikt. Verder was de experimentele behandeling niet geassocieerd met onverwachte bijwerkingen.
Peter Schmid besloot met de opmerking dat een langere follow-up nodig is om onder andere het geconstateerde EFS-voordeel te bevestigen en de toxiciteit op de lange termijn te bepalen. Daarnaast zal het predictieve vermogen van potentiële biomarkers worden onderzocht.
Referenties
1. Schmid P, et al. SABCS 2019; abstr GS3-01.
2. Spring LM, et al. Cancer Res 2019;79(4 Suppl): abstr GS2-03.
3. Schmid P, et al. J Clin Oncol 2017;35(suppl): abstr 556.
4. Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35(suppl): abstr 506.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Beluister ook de podcast met Sabine Linn over de highlights TNBC.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium zijn twee interessante studies gepresenteerd over capecitabine: 1) een meta-analyse naar het effect van capecitabine bij patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) in een vroeg stadium, waarbij capecitabine toegevoegd werd of als vervanging werd aangedragen, en 2) een Chinese studie waarin capecitabine werd toegevoegd aan een andere systeembehandeling.1,2
De kernboodschap naar aanleiding van deze studies is dat capecitabine het meeste effect heeft bij TNBC. Een sterk punt van de meta-analyse is dat er gebruik gemaakt is van data op patiëntniveau, net zoals bij een Oxford overview, wat gezien wordt als de beste methode voor een meta-analyse. Bij gebruik van samengevoegde data ontstaat onnodig verlies van informatie. In zeven studies in de meta-analyse werd capecitabine toegevoegd aan therapie, en in vijf studies werd een therapie vervangen door capecitabine. De eerste strategie heeft nut, zo liet de meta-analyse zien, de tweede niet. Het beste is om TNBC-patiënten eerst neoadjuvant te behandelen met standaardtherapie en dan capecitabine toe te voegen wanneer er geen pathologisch bevestigde complete respons (pCR) bereikt is. Door capecitabine adjuvant te geven, kan je een 18% relatieve risicoreductie van de ziektevrije overleving (DFS) krijgen, en een 22% relatieve risicoreductie van de algehele overleving (OS). De HR is 0,58-0,52 als je in de individuele CREATE-X-studie kijkt. Dit kan je uitleggen als dat het restrisico na operatie bijna gehalveerd wordt wanneer je capecitabine adjuvant toevoegt. Overigens weten we niet of deze winst hetzelfde is indien neoadjuvant al carboplatine is gegeven. Bij HR+, HER2- mammacarcinoom wordt doorgaans geen capecitabine gegeven en uit deze meta-analyse blijkt dat dit terecht is (slechts 8% relatieve risicoreductie voor ziektevrije overleving). Toch moet je toevoeging van capecitabine wel overwegen bij stadium III, HR+, HER2- mammacarcinoom vanwege de matige OS. Samenvattend: bij hoog-risicopatiënten moeten we altijd adjuvante toediening van capecitabine overwegen.
Als tegenhangers van de studies naar chemotherapeuticum capecitabine waren er een drietal interessante studies met immunotherapie.
Zo werd de Franse studie SAFIR02 gepresenteerd.3 Hierin ontvingen 199 patiënten zonder actionable mutation met TNBC of HER2- mammacarcinoom die resistent waren voor endocriene therapie in eerste- of tweedelijns gemetastaseerde setting zes tot acht kuren chemotherapie, waarna zij gerandomiseerd werden naar durvalumab (anti-PD-L1) of continuering van dezelfde chemotherapie. In deze kleine studie bleek de progressievrije overleving (PFS) beter te zijn met chemotherapie dan met immunotherapie (adjusted HR 1,40), maar de OS was juist beter met durvalumab, met een mediane OS van 21,7 maanden versus 17,9 maanden (HR 0,84; net niet significant). Het interessante hieraan is dat al eerder gebleken is dat PFS niet zo’n goede read-out geeft. Zeker bij immunotherapie is de PFS een moeilijk te interpreteren parameter. Soms worden al snel na initiatie van de behandeling tekenen van progressie gezien, die ook kunnen passen bij pseudoprogressie en ten onrechte het einde van de studie betekenen voor patiënten. Bij immunotherapie is het mijns inziens beter om te kijken naar de OS als uitkomstmaat. Het is, met voortschrijdend inzicht naar aanleiding van dit congres, jammer dat in deze studie niet bij iedereen aanvullend capecitabine is gegeven. Mogelijk had dit het verschil juist genivelleerd, en was capecitabine even goed als durvalumab. Het is van groot belang dat we beter leren anticiperen bij het uitvoeren van klinische studies naar immunotherapie, gezien de snelle dynamiek in het veld. Er is veel winst te behalen in het strategisch opzetten en indien nodig bijsturen en aanpassen van studies, zodat we zorgen dat we vergelijken met de standaardbehandeling van nu en niet met die van gisteren, die weliswaar ten tijde van het ontwerpen van de studie nog de standaard was.
PD-L1 bleek hiernaast ook nog niet een goed uitgekristalliseerde biomarker te zijn. In de praktijk gebruiken we deze wel al, want PD-L1 is als biomarker in het label van eerstelijnsgebruik van atezolizumab opgenomen. Het is van belang om te realiseren dat een PD-L1-test bij mammacarcinoom echt anders is dan bij longcarcinoom. Daarom dienen artsen voor gebruik van de biomarker goed met de eigen patholoog te overleggen.
Er werden ook twee neoadjuvante studies met immunotherapie gepresenteerd: 1) KEYNOTE-522, waarin patiënten met stadium II- of III-TNBC neoadjuvante chemotherapie met of zonder pembrolizumab kregen, en 2) Michelangelo, ook wel de NeoTRIPaPDL1-studie genoemd, waarin patiënten met TNBC neoadjuvante chemotherapie met of zonder atezolizumab kregen.4,5 De uitkomstmaat bij beide studies was de pCR. Met pembrolizumab werden veelbelovende resultaten gezien, met een pCR van 64,8% versus 51,2% zonder pembrolizumab, en een DFS van 91,3% versus 85,3% zonder pembrolizumab (HR 0,63; niet significant). Opvallend genoeg werd er geen verschil waargenomen tussen wel of geen toevoeging van atezolizumab. Een verklaring hiervoor is er nog niet, maar mogelijk ligt het verschil in het feit dat pembrolizumab een anti-PD-1-werking heeft en dus zowel activiteit van PD-L1 als PD-L2 remt, terwijl atezolizumab een anti-PD-L1-werking heeft en dus niet PD-L2 remt. Mogelijk is PD-L2-remming relevant bij neoadjuvante behandeling van TNBC, en is PD-1-remming in de gemetastaseerde setting juist de te volgen weg bij TNBC.
Referenties
1. Van Mackelenbergh M, et al. SABCS 2019; abstr GS1-07.
2. Li J, et al. SABCS 2019; abstr GS1-08.
3. Dalenc F, et al. SABCS 2019; abstr GS3-02.
4. Schmid P, et al. SABCS 2019; abstr GS3-03.
5. Gianni L, et al. SABCS 2019; abstr GS3-04.