De P-glycoproteïneremmer encequidar faciliteert de gastro-intestinale absorptie van oraal toegediend paclitaxel. Gezien de voordelen van oraal geneesmiddelengebruik is een behandelingsregime met encequidar plus paclitaxel een veelbelovende behandelingsstrategie bij kanker. Tijdens het 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium liet dr. Gerardo Umanzor (San Pedro Sula, Honduras) zien dat oraal paclitaxel plus encequidar vergeleken met intraveneus paclitaxel geassocieerd is met een betere tumorrespons en hanteerbaar toxiciteitsprofiel bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.1
Paclitaxel is een effectief cytostaticum dat onder andere is geregistreerd voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker (mBC). Paclitaxel wordt intraveneus toegediend, omdat orale absorptie in grote mate wordt verhinderd door de intestinale P-glycoproteïne-effluxpomp.2 Encequidar is een potente remmer van P-glycoproteïne en verhoogt de absorptie van oraal toegediende paclitaxel.3 Een orale toedieningsvorm heeft vele voordelen, zoals een groter gebruiksgemak en de afwezigheid van infusiegerelateerde reacties waardoor bijvoorbeeld ook profylactische corticosteroïden overbodig zijn. Daarnaast liet een gerandomiseerde fase 1-studie zien dat oraal paclitaxel plus encequidar (OPE) ten opzichte van intraveneus paclitaxel een lagere piekconcentratie heeft bij een vergelijkbare totale plasmaconcentratie.4 “Onze hypothese is dat een lagere piekconcentratie van OPE resulteert in minder systemische toxiciteit”, vertelt Gerardo Umanzor. Daarnaast bleek uit een fase 2-studie dat OPE geassocieerd was met klinische activiteit bij eerder behandelde mBC-patiënten.5
De fase 3-KX-ORAX-001-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van OPE bij mBC-patiënten die in aanmerking kwamen voor standaardbehandeling met intraveneus paclitaxel. Hiervoor werden 360 patiënten gerandomiseerd in een ratio van 2:1 naar behandeling met OPE dan wel intraveneus paclitaxel. De primaire uitkomstmaten waren de toxiciteit en het objectieve responspercentage (ORR) vastgesteld door een onafhankelijke reviewfaciliteit volgens RECIST v1.1. De ORR en secundaire uitkomstmaten werden bepaald bij alle patiënten die behandeld waren met ten minste zeven doses OPE of één dosis intraveneus paclitaxel. Secundaire uitkomstmaten waren de progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS).
Verbeterde respons
OPE vergeleken met intraveneus paclitaxel was geassocieerd met een significant verbeterde ORR: respectievelijk 40,4% versus 25,6% (p=0,005).1 Bovendien was de respons langdurig, met een mediane responsduur van 39,0 weken voor OPE tegenover 30,1 weken voor intraveneus paclitaxel. De mediane OS was 27,9 maanden voor OPE versus 16,9 maanden voor intraveneus paclitaxel (p=0,035). De mediane PFS was 9,3 versus 8,3 maanden (p=0,077) voor respectievelijk OPE en intraveneus paclitaxel.
De incidentie van neuropathie van elke graad was aanzienlijk lager in de OPE-arm dan in de intraveneuze paclitaxelarm (17% versus 57%). Gastro-intestinale bijwerkingen in een lage graad kwamen daarentegen vaker voor na behandeling met OPE dan na intraveneus paclitaxel. Umanzor: “Deze resultaten laten zien dat bij mBC-patiënten OPE een veelbelovend oraal behandelregime is met een betere klinische activiteit vergeleken met intraveneus paclitaxel”.
Referenties
1. Umanzor G, et al. SABCS 2019; abstr GS6-01.
2. Jang SH, et al. J Pharmacol Exp Ther 2001;298:1236-42.
3. Kwak JO, et al. Eur J Pharmacol 2010;627:92-8.
4. Jackson CGCA, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v159-v193.
5. Dai MS, et al ASCO 2019;1084-P.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
