Patiënten met RET-fusie positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) vertonen robuuste en duurzame responsen bij behandeling met de selectieve RET-remmer selpercatinib (LOXO-292). Dat blijkt uit de eerste resultaten van de fase 1/2-studie LIBRETTO-001 die dr. Alexander Drilon (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens IASLC 20th World Conference on Lung Cancer in Barcelona, Spanje.1
RET-fusies zijn drivermutaties bij ongeveer 2% van de patiënten met NSCLC, alsook bij andere tumorsoorten. Hoewel RET-fusies al meer dan dertig jaar geleden zijn geïdentificeerd, heeft tot nu toe geen enkele RET-remmer goedkeuring gekregen voor de behandeling van RET-fusie positieve tumoren. Het ging hierbij vaak om multikinaseremmers met beperkte klinische activiteit en aanzienlijke toxiciteit. Selpercatinib is een selectieve remmer van RET, met minimale effecten op andere kinases. In preklinische studies vertoonde dit middel anti-tumoractiviteit bij verschillende RET-fusies en -mutaties, ook in de hersenen.2
De fase 1/2-studie LIBRETTO-001 is de eerste studie met selpercatinib bij mensen met diverse soorten kanker en RET-alteraties. Van mei 2017 tot juni 2019 includeerden de onderzoekers 531 patiënten, waarvan 253 met RET-fusie positief NSCLC. De primaire analyseset betreft 105 NSCLC-patiënten die eerder platinumhoudende chemotherapie kregen, waarvan 55% ook behandeld werd met een checkpointremmer, en 48% met een multikinaseremmer. 35% van hen had hersenmetastasen. Daarnaast presenteerde Alexander Drilon de resultaten van 39 behandelingsnaïeve NSCLC-patiënten, waarvan 18% hersenmetastasen had. Het objectieve responspercentage (ORR) vormde de primaire uitkomstmaat. Responsduur, progressievrije overleving (PFS) en veiligheid waren secundaire uitkomstmaten.
In de primaire analyseset was de ORR 68%. Twee patiënten bereikten complete respons. De ORR hing niet samen met de RET-fusiepartner of eerdere blootstelling aan checkpointremmers of multikinaseremmers. Van de 37 patiënten met hersenmetastasen hadden er elf meetbare target laesies bij start van de studie, waarvan er tien (91%) een intracraniale respons vertoonden. Bij de behandelingsnaïeve patiënten was de ORR 85%.
In de primaire analyseset was de mediane responsduur 20,3 maanden, en de mediane PFS 18,4 maanden, bij een mediane follow-up van respectievelijk 8,0 en 9,6 maanden. Patiënten die eerder wel of niet waren blootgesteld aan checkpointremmers of multikinaseremmers vertoonden een vergelijkbare responsduur en PFS. Bij 23 van de 28 patiënten werd de behandeling na progressie voortgezet, met als langste duur 16,4 maanden. In de groep behandelingsnaïeve patiënten werden de mediane responsduur en PFS niet bereikt, bij een mediane follow-up van respectievelijk 4,8 en 3,7 maanden.
Het veiligheidsprofiel werd bepaald voor alle 531 patiënten in de studie, onafhankelijk van tumorsoort of RET-alteratie. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren van graad 1-2, en betroffen onder andere droge mond, diarree, hoge bloeddruk en verhoogde leverenzymen. Slechts 1,7% van de patiënten stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen.
Drilon: “Selpercatinib vertoonde zowel extracraniale als intracraniale activiteit, en gaf duurzame ziektecontrole bij zowel zwaar voorbehandelde als behandelingsnaïeve patiënten. Het middel werd goed verdragen en kon langdurig worden gegeven. Een new drug application (NDA) aanvraag is gepland voor later dit jaar, en binnenkort zal een wereldwijde fase 3-studie worden gestart die randomiseert tussen selpercatinib of chemotherapie met of zonder pembrolizumab.”
Referenties
1. Drilon A, et al. IASLC WCLC 2019: abstr PL02.08.
2. Subbiah V, et al. Ann Oncol 2018;29:1869-76.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
