Combinatie van ramucirumab met erlotinib in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom resulteerde in een aanzienlijke verbetering van de progressievrije overleving. Op basis van de resultaten van de RELAY-studie, die dr. Kazuhiko Nakagawa (Osaka, Japan) presenteerde tijdens ASCO 2019, vormt deze combinatie een nieuwe behandeloptie voor deze patiëntenpopulatie.1
EGFR-mutaties komen voor bij ongeveer 10% van de Westerse en 40-60% van de Aziatische patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), meestal in exon 19-deletie (Ex19del) of exon 21-puntmutatie (L858R). Behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) is standaard in de eerste lijn, maar vaak ontstaat resistentie, onder meer veroorzaakt door de EGFR T790M-mutatie. Gelijktijdige blokkade van de VEGFR- en EGFR-pathways resulteert in een betere antitumoractiviteit dan wanneer alleen EGFR geremd wordt. De RELAY-studie combineerde de VEGFR2-antagonist ramucirumab met de EGFR-TKI erlotinib.
In deze fase 3-studie includeerden de onderzoekers 449 patiënten met stadium IV-NSCLC met een EGFR-mutatie. Exclusiecriteria waren een EGFR T790M-mutatie, eerdere behandeling met een EGFR-TKI of chemotherapie, en hersenmetastasen. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen ramucirumab + erlotinib (RAM + ERL) of placebo + erlotinib (PBO + ERL). De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS). De mediane leeftijd was 65 jaar, 63% was vrouw, 77% was Aziatisch, en ongeveer 60% had nooit gerookt. Ten tijde van de data-cut-off in januari 2019 was 29% van de patiënten in de RAM + ERL-arm nog onder behandeling, versus 19% in de PBO + ERL-arm. De meeste patiënten waren gestopt vanwege ziekteprogressie.
PFS-voordeel
De mediane PFS was 19,4 maanden met RAM + ERL versus 12,4 maanden met PBO + ERL (HR 0,59; p<0,0001). In een subgroepanalyse profiteerden vrijwel alle subgroepen in vergelijkbare mate. Bij patiënten met een Ex19del of Ex21 L858R-mutatie was de mediane PFS respectievelijk 19,6 versus 12,5 maanden (HR 0,65) en 19,4 versus 11,2 maanden (HR 0,62). Het totale responspercentage (ORR) was vergelijkbaar in beide armen (76% versus 75%), maar de responsduur was significant langer met RAM + ERL (mediaan 18,0 versus 11,1 maanden). De data van de algehele overleving (OS) zijn nog niet matuur. De mediane PFS2 (tijd van randomisatie tot tweede ziekteprogressie) werd niet bereikt, maar PFS2 was significant langer met RAM + ERL dan met PBO + ERL (HR 0,69; p=0,03). “Dit toont aan dat het PFS-voordeel van ramucirumab in stand blijft na de eerste progressie, wat wijst op een mogelijk OS-voordeel”, aldus Nakagawa. Na ziekteprogressie vonden de onderzoekers ongeveer even vaak EGFR T790M-mutaties in beide armen (43% met RAM + ERL versus 47% met PBO + ERL).
Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor met RAM + ERL (72% versus 54% met PBO + ERL), maar leidden niet vaker tot stoppen van de behandeling (respectievelijk 13% versus 11%). Vooral hypertensie kwam vaker voor met RAM + ERL, maar niet van graad 4. “Het veiligheidsprofiel kwam overeen met de eerder vastgestelde veiligheidsprofielen van de afzonderlijke middelen”, meldde Kazuhiko Nakagawa. “Op basis van deze resultaten kunnen we zeggen dat combinatietherapie met ramucirumab + erlotinib een nieuwe, veelbelovende behandeloptie is voor EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC.”
Referentie
1. Nakagawa K, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9000.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, hoogleraar Longziekten, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Op het gebied van de doelgerichte behandeling van EGFR-mutaties bij niet-kleincellig longcarcinoom in de gemetastaseerde setting werden tijdens ASCO 2019 twee studies gepresenteerd die de bevindingen van eerdere studies wisten te bevestigen. Allereerst was er de RELAY-studie waarin patiënten met een EGFR-mutatie ofwel behandeld werden met erlotinib ofwel met erlotinib + ramucirumab. Net als de studie die enkele jaren geleden werd gepresenteerd, liet ook de RELAY-studie een flinke verbetering van de PFS zien met een HR van 0,59.1 De vraag is alleen - nu we de beschikking hebben over osimertinib - of het toevoegen van een VEGF-remmer aan een moderne EGFR-remmer eenzelfde soort effect zal sorteren. Daarom denk ik niet dat we deze gegevens direct kunnen toepassen, maar de resultaten kunnen wel van belang zijn voor de toekomstige ontwikkeling van combinatiestrategieën met moderne EGFR-remmers.
Ditzelfde is van toepassing op de tweede studie op dit gebied die deze ASCO gepresenteerd werd. In deze Indiase studie werden patiënten gerandomiseerd tussen een behandeling met een EGFR-remmer alleen of in combinatie met chemotherapie.2 De uitkomsten bevestigden de resultaten van een studie uit Japan waarvan de resultaten vorig jaar gepresenteerd werden: een kortdurende toevoeging van chemotherapie aan een EGFR-remmer geeft een flinke verbetering van de PFS. De Japanse studie vond daarbij een overlevingsvoordeel, dit kon met de Indiase studie nog niet betrouwbaar aangetoond worden. Maar ook met deze studie is het denkwerk verricht voor toekomstige studies waarin we moderne EGFR-remmers gaan combineren. Belangrijke vragen zijn dan hoe de combinatie met chemotherapie vormgegeven zou kunnen worden en of de behandeling wellicht ook gecombineerd moet worden met een VEGF-remmer.
Referenties
1. Nakagawa K, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9000.
2. Noronha V, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr 9001.