Toevoeging van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie zorgde voor een significante toename van het percentage pathologisch complete respons bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, vroeg-stadium triple-negatieve borstkanker. Dat blijkt uit de eerste resultaten van de KEYNOTE-522-studie, die dr. Peter Schmid (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.1
Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is lastig te behandelen met doelgerichte middelen en de huidige behandeling bestaat voornamelijk uit chemotherapie. Patiënten met vroeg-stadium TNBC die een pathologisch complete respons (pCR) vertonen na neoadjuvante chemotherapie, voorafgaand aan chirurgie, hebben een langdurig klinisch voordeel en een aanzienlijk langere algehele overleving (OS) dan patiënten die geen pCR bereiken. Bij neoadjuvante behandeling met een combinatie van taxanen, antracyclines en platinumhoudende chemotherapie bereikt ongeveer 50-55% van de patiënten pCR. De PD-L1-remmer pembrolizumab vertoonde antitumoractiviteit bij gemetastaseerd TNBC, met name in de eerste lijn.2
In de fase 3-studie KEYNOTE-522 voegden de onderzoekers pembrolizumab toe aan neoadjuvante chemotherapie bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met vroeg stadium TNBC (T1c N+ of T2-4 Nx). Na 2:1 randomisatie kregen de patiënten zes maanden lang pembrolizumab + chemotherapie (carboplatine, paclitaxel, doxo-/epirubicine, cyclofosfamide) of placebo + chemotherapie, gevolgd door chirurgie en adjuvant pembrolizumab of placebo. De studie kende twee primaire uitkomstmaten: pCR (gedefinieerd als ypT0/Tis ypN0) en gebeurtenisvrije overleving (EFS). Peter Schmid presenteerde in Barcelona de eerste resultaten bij een mediane follow-up van vijftien maanden.
In de pembrolizumabgroep bereikte 64,8% van de patiënten pCR, versus 51,2% in de placebogroep, een significant verschil van 13,6% (p=0,0006). Zowel patiënten met PD-L1-positieve als met PD-L1-negatieve tumoren profiteerden van behandeling met pembrolizumab. In de PD-L1-positieve groep bereikte 68,9% pCR met pembrolizumab versus 54,9% met placebo, in de PD-L1-negatieve groep was dit respectievelijk 45,3% versus 30,3%. Bij een mediane follow-up van vijftien maanden is het nog vroeg om een verschil in EFS te kunnen zien. In de pembrolizumabgroep ontwikkelde 7,4% van de patiënten een recidief, ten opzichte van 11,8% in de placebogroep (HR 0,63; 95% BI 0,43-0,93). De geschatte EFS na achttien maanden is 91,3% met pembrolizumab en 85,3% met placebo. “Op dit vroege tijdstip werden de zeer strenge criteria voor significantie niet bereikt, maar nieuwe EFS-analyses volgen binnenkort”, aldus Schmid.
Vrijwel alle patiënten kregen tijdens de neoadjuvante fase te maken met bijwerkingen, maar de onderzoekers zagen weinig verschil tussen de behandelarmen, behalve iets vaker huiduitslag met pembrolizumab (21,8% versus 15,2%). Graad 3-5-bijwerkingen werden gezien bij 76,8% van de patiënten in de pembrolizumabgroep en bij 72,2% in de placebogroep. Schmid: “De meeste bijwerkingen in deze fase zijn het gevolg van chemotherapie. In de adjuvante fase, wanneer patiënten alleen pembrolizumab of placebo krijgen, was het aantal bijwerkingen veel lager (graad 3-5 respectievelijk 5,7% en 1,9%) en was er weinig verschil tussen de twee groepen.” De combinatie van pembrolizumab met chemotherapie gaf geen onverwachte nieuwe bijwerkingen.
“Toevoeging van pembrolizumab aan platinumhoudende neoadjuvante chemotherapie resulteerde in een statistisch significante en klinisch relevante toename in pCR, en een gunstige trend voor EFS ten opzichte van placebo plus chemotherapie”, concludeerde Schmid.
Referenties
1. Schmid P, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-v934.
2. Adams S, et al. Ann Oncol 2019;30:405-11.
Luister ook naar de podcast met dr. Peter Schmid over de KEYNOTE-522-studie.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO 2019 congres was er belangrijk nieuws over de behandeling van borstkanker met CDK4/6-remmers en immunotherapie. Zowel de MONARCH 2- als MONALEESA-3-studie onderzocht de werkzaamheid van een CDK4/6-remmer, abemaciclib dan wel ribociclib, plus fulvestrant vergeleken met placebo plus fulvestrant bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde HR+, HER2- borstkanker. Daarbij ging het in de MONARCH 2-studie om een recidief of refractaire ziekte na endocriene therapie en in MONALEESA-3 om zowel de eerste- als tweedelijnssetting. Eerder lieten beide studies een significant voordeel in progressievrije overleving (PFS) zien voor behandeling met de CDK4/6-remmer.1,2 Nu blijkt dat de CDK4/6-remmers vergeleken met de controlearm ook geassocieerd waren met een significante verbetering (HR 0,7 in beide studies) van de algehele overleving (OS) met een winst in mediane OS van ruim negen maanden met abemaciclib.3,4 Verder viel op dat in de MONALEESA-3-studie het OS-voordeel van ribociclib vergelijkbaar was in de eerste en tweede lijn. De Nederlandse SONIA-studie vergelijkt de werkzaamheid van CDK4/6-remmers tussen de eerste- en tweedelijnssetting en zou mogelijk uitsluitsel kunnen geven over het beste moment van toediening. Daarnaast zal vervolgonderzoek moeten uitwijzen hoe CDK4/6-remmers de kwaliteit van leven op de lange termijn beïnvloeden.
Verder werden tijdens het congres in Barcelona resultaten gepresenteerd van de monarcHER-studie die de werkzaamheid onderzocht van abemaciclib plus trastuzumab met of zonder fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapie bij een kleine groep zwaar voorbehandelde patiënten met HR+, HER2+, gevorderde borstkanker. Het algehele responspercentage (ORR) was significant beter bij patiënten behandeld met abemaciclib, trastuzumab en fulvestrant ten opzichte van trastuzumab plus chemotherapie (32,9% versus 13,9%).5 De studie kan echter niet aantonen in hoeverre fulvestrant bijdraagt aan het effect van de triplet-therapie doordat het geen arm bevat met trastuzumab plus fulvestrant.
Naast CDK4/6-remmers voor gemetastaseerd HR+ mammacarcinoom, lijkt immunotherapie veelbelovend bij triple-negatieve borstkanker (TNBC). Zo keurde de EMA onlangs, op basis van de positieve resultaten van de IMpassion130-studie, de combinatie van atezolizumab en nab-paclitaxel in de eerste lijn goed bij patiënten met gemetastaseerde TNBC met een PD-L1-expressie >1%.6 De fase 3-KEYNOTE-522-studie onderzocht recentelijk de uitkomst van anti-PD-1 (pembrolizumab) toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met vroeg-stadium TNBC. De patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie dan wel placebo plus chemotherapie, gevolgd door chirurgie en adjuvante pembrolizumab of placebo. Ondanks dat TNBC doorgaans moeilijk behandelbaar is, was het pathologische complete responspercentage (pCR) aanzienlijk hoger in de pembrolizumab- dan in de placeboarm (65% versus 51%).7 Hoewel er een correlatie bestaat tussen pCR en de overleving, is het nog te vroeg om conclusies te kunnen trekken over de ziektevrije overleving (EFS). De resultaten omtrent EFS zullen echter niet lang op zich laten wachten, omdat een eventueel recidief vaak binnen twee jaar optreedt bij deze patiëntengroep. Het is echter wel van belang om patiënten op lange termijn te volgen om mogelijke late bijwerkingen van pembrolizumab te detecteren. Verder is het belangrijk om patiënten te identificeren bij wie we de behandeling kunnen de-escaleren. Hoewel er indicaties zijn dat een deel van de patiënten baat heeft bij enkel immunotherapie wanneer het in een vroeg stadium van behandeling wordt toegediend, is er een gebrek aan studies die de effectiviteit van immunotherapie als monotherapie onderzoeken in de neoadjuvante setting. In het Antoni van Leeuwenhoek loopt nu een studie bij vroeg-stadium TNBC en luminal B waarbij voorafgaand aan de chemotherapie of operatie anti-PD-1 wordt gegeven (BELLINI-studie).
Referenties
1. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2018;36:2465-72.
3. Sledge GW, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
4. Slamon DJ, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
5. Tolaney SM, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
6. Schmid P, et al. N Engl J Med 2018;379:2108-21.
7. Schmid P, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.