Behandeling met een combinatie van ponatinib en alleen steroïden is veilig en effectief bij oudere en zwakke patiënten met Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) ALL. Dat blijkt uit de GIMEMA LAL1811-studie, waarvan de resultaten gepresenteerd werden tijdens het 59ste ASH-congres in Atlanta.
De overleving van patiënten met Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) ALL, dragers van de BCR-ABL-fusie, is duidelijk verbeterd door toevoeging van tyrosinekinaseremmers (TKI’s) aan de behandelschema’s. Na behandeling met TKI’s ontstaat echter vaak resistentie door mutatie van BCR-ABL, voornamelijk op positie T315. Oudere of zwakke patiënten hebben bovendien last van de hogere toxiciteit.
Ponatinib is een tweede generatie TKI die ook effectief is bij aanwezigheid van een T315-mutatie. De Italiaanse fase 2-studie GIMEMA LAL1811 evalueerde de combinatie van ponatinib met alleen steroïden bij oudere of zwakke Ph+ ALL-patiënten.1 “De rationale was een betere mate van respons, minder recidieven met T315-klonen, en een hogere kans op uitroeiing van minimale restziekte”, zei dr. Giovanni Martinelli (Bologna, Italië) tijdens het ASH-congres.
De primaire uitkomstmaat van de studie was complete hematologische respons (CHR) bij 75% van de patiënten na zes maanden. Progressievrije overleving (PFS), mate van respons, en algehele overleving (OS) waren secundaire uitkomstmaten. De onderzoekers includeerden 42 onbehandelde patiënten met Ph+ ALL van 60 jaar of ouder of met een zwakke gezondheid, die niet in aanmerking kwamen voor conventionele chemotherapie. Alle patiënten hadden een performance status van 2 of lager, en hadden normale orgaanfuncties.
De patiënten ontvingen ponatinib (45 mg/dag) gedurende acht achtereenvolgende kuren van zes weken. Voorafgaand kregen ze steroïden (dexamethason of prednison), voortgezet tot dag 21 van de studie. Elke 28 dagen kregen de patiënten intrathecale profylaxe met methotrexaat, cytarabine en dexamethason. Patiënten die enig voordeel ondervonden konden ponatinib blijven gebruiken in een extensie van de studie.
Zes weken na start van de studie vertoonden 40 van de 42 patiënten (95%) CHR. “Van twee patiënten was geen gecentraliseerde bepaling gedaan, maar op lokaal niveau vertoonden zij ook CHR, dus het is bijna 100%”, zei Martinelli. Na 24 weken was dit nog 90%, waarmee de primaire uitkomstmaat werd behaald. Na 48 weken vertoonde 42% nog CHR. De onderzoekers zagen ook een diepe complete moleculaire respons (BCR-ABL <10-4) bij 58% van de patiënten na 24 weken.
De meeste patiënten verdroegen de dosis van 45 mg/dag ponatinib goed, bij 15 patiënten was een dosisreductie noodzakelijk. Na twaalf maanden was de OS 89,2% en de EFS 60,3%.
Het veiligheidsprofiel was vrij goed, aldus Martinelli. Alle non-cardiovasculaire bijwerkingen waren van graad 3 of lager. De onderzoekers zagen elf gevallen van cardiovasculaire bijwerkingen, waarvan twee van graad 4 en een fataal.
“Bij de meerderheid van de patiënten was de reductie van BCR-ABL extreem diep en snel”, zei Martinelli. Dit werd al bereikt in de eerste zes weken van de behandeling met ponatinib. Hij denkt dat de combinatie van ponatinib met steroïden mogelijk synergistisch werkt omdat ze effect hebben op verschillende kinases en genen die een rol spelen in de pathogenese van Ph+ ALL.
Referentie
1. Martinelli G, et al. ASH 2017: abstract 99.
Dr. Astrid Danen, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
