Onderhoudstherapie met olaparib verbetert de progressievrije overleving van patiënten met gemetastaseerd, BRCA-gemuteerd pancreascarcinoom. Dit blijkt uit de fase 3-POLO-studie, tijdens ASCO 2019 gepresenteerd door prof. dr. Hedy Kindler (Chicago, Verenigde Staten).1
De behandeling van patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom bestaat tot nu toe uitsluitend uit chemotherapie (FOLFIRINOX, gemcitabine plus nab-paclitaxel), wat leidt tot een gemiddelde progressievrije overleving (PFS) van circa zes maanden en een gemiddelde algehele overleving (OS) van tien tot twaalf maanden. Bij 4-7% van de patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom bevat de tumor een mutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen. Deze tumoren zijn gevoelig voor behandeling met een PARP-remmer, blijkt uit eerder onderzoek.2
De POLO-studie is de eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie die de effectiviteit onderzoekt van een onderhoudsbehandeling met de PARP-remmer olaparib bij patiënten met gemetastaseerd, BRCA-gemuteerd pancreascarcinoom die gedurende minimaal zestien weken geen ziekteprogressie hebben vertoond op een behandeling met platinumbevattende chemotherapie. In deze studie werden 154 patiënten 3:2 gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met olaparib (tweemaal daags 300 mg) of placebo. De onderhoudsbehandeling startte vier tot acht weken na de laatste gift chemotherapie en werd gecontinueerd tot progressie of onacceptabele toxiciteit. De primaire uitkomstmaat van de POLO-studie was PFS (beoordeeld door onafhankelijke centrale reviewers).
De onderhoudsbehandeling met olaparib leidde tot een statistisch significante (en klinisch relevante) toename van de mediane PFS: 7,4 maanden in de olaparibgroep versus 3,8 maanden in de placebogroep (HR 0,53; p=0,0038). Resultaten van de OS zijn nog niet beschikbaar. Van de patiënten in de olaparibgroep vertoonde 23,1% een objectieve respons versus 11,5% van de patiënten in de placebogroep. De mediane duur van de respons bedroeg bij olaparib 24,9 maanden tegenover 3,7 maanden bij placebo. Behandeling met olaparib leidde bij 40% van de patiënten tot bijwerkingen van graad 3 of hoger, behandeling met placebo bij 23% van de patiënten. Metingen van de kwaliteit van leven lieten geen significant verschil zien tussen beide behandelingen.
Op basis van deze uitkomsten concludeerde Kindler dat een onderhoudsbehandeling met olaparib bij patiënten met gemetastaseerd, BRCA-gemuteerd pancreascarcinoom die langer dan zestien weken stabiel zijn op een eerstelijnsbehandeling met platinumbevattende chemotherapie de nieuwe standaard zou moeten zijn. De resultaten van de studie onderstrepen tevens het belang van het testen van pancreastumoren op BRCA-mutaties, aldus Hedy Kindler.
Referenties
1. Kindler H, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr LBA4.
2. Kaufman B, et al. J Clin Oncol 2015;33:244-50.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Hanneke Wilmink, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC
De POLO-studie is de eerste biomarkergedreven, gerandomiseerde en gepubliceerde fase 3-studie bij patiënten met een pancreascarcinoom. Het is weliswaar maar een kleine groep patiënten met alvleesklierkanker die een BRCA-mutatie hebben, maar voor deze groep heeft de behandeling met olaparib mogelijk wel een grote impact. Van de groep patiënten die respondeerden, was de gemiddelde responsduur meer dan twee jaar, een resultaat wat nog nooit eerder in de behandeling van alvleesklierkanker is gezien.1 Bovendien werd de behandeling goed verdragen, met 40% graad 3-toxiciteit in de olaparibgroep en 23% graad 3-toxiciteit in de placebogroep, waarbij uiteindelijk 5% en 2% van de patiënten de behandeling stopte in verband met bijwerkingen.
Inmiddels zijn er ook data gepresenteerd van een fase 2-studie waarin de PARP-remmer rucaparib werd gegeven aan patiënten met gevorderd pancreascarcinoom, die eerder een respons hadden laten zien op platinumbevattende chemotherapie.2 Ook deze studie laat veelbelovende resultaten zien, met een totaal responspercentage van 37% (inclusief één complete respons) en een disease controle rate van 90%. Ook in deze studie waren de bijwerkingen acceptabel.
Zoals bekend responderen patiënten met homologerecombinatiedeficiëntie (HRD) goed op platinumbevattende chemotherapie en bovendien is de responsduur lang. Bij pancreascarcinoompatiënten zijn uiteindelijk de toxiciteit en de verslechterende kwaliteit van leven vaak de beperkende factoren in de behandeling met chemotherapie en dan zou een onderhoudsbehandeling met een minder toxisch middel een welkom alternatief zijn. De PANOPTIMOX-trial liet zien dat een onderhoudsbehandeling met 5-fluorouracil (5-FU) na vier maanden FOLFIRINOX inderdaad de bijwerkingen deed verminderen, maar dat dit niet ten koste ging van de effectiviteit in vergelijking met het continueren van FOLFIRINOX.3 5-FU is natuurlijk een veel goedkoper alternatief dan PARP-remming. De mediane responsduur van 24,9 maanden met olaparib is echter indrukwekkend en die getallen worden niet gehaald met onderhoudsbehandeling met 5-FU.
Moeten we nu alle patiënten met een pancreascarcinoom testen op de genen die zorgen voor HRD? Vooralsnog is alleen aangetoond dat patiënten met BRCA-gemuteerd pancreascarcinoom baat hebben bij PARP-remming, en dat betreft slechts 4-7% van alle pancreaskankerpatiënten. We moeten ons daarom (op dit moment) beperken tot de patiënten met een respons of stabiele ziekte op platinumbevattende chemotherapie, analoog aan de POLO-studie.
Referenties
1. Kindler H, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr LBA4.
2. Cancer Discov 2019;9:OF4. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2019-043.
3. Dahan L, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 4000.