Prof. dr. Barbara Burtness (Yale School of Medicine, New Haven, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ESMO 2018 congres de interimanalyse van de KEYNOTE-048-studie: monotherapie met pembrolizumab biedt patiënten met recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (R/M HNPCC) met PD-L1-expressie een langer leven met minder bijwerkingen ten opzichte van de huidige standaardbehandeling.1 Los van de PD-L1-expressie geeft de combinatie van pembrolizumab met platinumbevattende chemotherapie vergelijkbare responspercentages en een langere levensduur dan de standaardbehandeling.
Wanneer HNPCC eenmaal is teruggekeerd en uitgezaaid is de standaardbehandeling voor de meeste patiënten niet curatief. Ze krijgen een combinatie die is getest in de EXTREME-studie: cisplatine, 5-fluorouracil (5-FU) en cetuximab. De mediane overleving is minder dan één jaar.2
De Amerikaanse FDA heeft erkend dat de tegen PD-1 gerichte immuuncheckpointremmer pembrolizumab als tweedelijnsbehandeling de overleving verlengt. Ook is bekend dat tumoren die het ligand PD-L1 tot expressie brengen voor deze middelen gevoeliger zijn en dat pembrolizumab goed is te combineren met chemotherapie (deze zou de toegankelijkheid van pembrolizumab verhogen).
De KEYNOTE-048-trial is een open-label gerandomiseerde fase 3-studie waarin eerstelijnspembrolizumab als monotherapie is vergeleken met pembrolizumab in combinatie met chemotherapie (carboplatine, cisplatine) en met de standaard EXTREME-combinatie. Ook is onderzocht of uitkomsten samenhangen met PD-L1-expressie. De uitkomstmaat was algehele overleving (OS) bij zowel alle patiënten als bij patiënten met oplopende PD-L1-positiviteit. Dat laatste werd uitgedrukt als combined positive score (CPS): het aantal PD-L1-positieve cellen (tumorcellen, lymfocyten, macrofagen) gedeeld door het aantal levensvatbare tumorcellen vermenigvuldigd met 100. Er werd onderscheid gemaakt tussen CPS>1 en CPS>20. Het betrof patiënten die niet langer behandelbaar waren met lokale therapie en met een ECOG performance status van 0 of 1.
Patiënten werden 1:1:1 gerandomiseerd tussen pembrolizumab (tot 35 cycli), pembrolizumab plus carboplatine of cisplatine plus 5-FU gevolgd door pembrolizumab (tot 35 cycli) en cetuximab, carboplatine of cisplatine gevolgd door cetuximab.
Patiënten met PD-L1 CPS>20 bleken langer te leven met pembrolizumabmonotherapie dan met de EXTREME-combinatie: mediane OS 14,9 versus 10,7 maanden, tweejaaroverleving 38% versus 22% (HR 0,61; 95% BI 0,45-0,83; p=0,0007) en dat gold ook bij PD-L1 CPS>1: OS 12,3 maanden versus 10,3 maanden en tweejaarsoverleving 30% versus 19% (HR 0,78; 95% BI 0,64-0,96; p=0,0086). Gekeken naar de totale studiepopulatie leefden patiënten in vergelijking met de EXTREME-behandeling langer indien aan pembrolizumab ook chemotherapie was toegevoegd: mediane OS 13 maanden versus 10,7 maanden, tweejaarsoverleving 29% versus 19% (HR 0,77; 95% BI 0,63-0,93; p=0,0034), maar pembrolizumabmonotherapie was met de huidige stand van de analyse zeker niet inferieur.
De armen met pembrolizumab lieten geen hoger reponspercentages zien dan de EXTREME-arm, maar wel een langere responsduur. Het veiligheidsprofiel van pembrolizumabmonotherapie stak gunstig af bij de EXTREME-combinatie en was hiermee te vergelijken indien chemotherapie werd toegevoegd.
Uit verdere analyses van biomarkers en klinische factoren zal mogelijk blijken of kan worden voorspeld welke patiënten baat zullen hebben van pembrolizumabmonotherapie dan wel de combinatie met chemotherapie.2
Referenties
1. Burtness B, et al. ESMO 2018; abstr LBA8_PR.
2. Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116-27.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Commentaar van prof. dr. Carla van Herpen, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
Het bijzondere van de KEYNOTE-048-studie is dat de onderzoekers een ingewikkelde statistiek hebben toegepast.1 Ze hebben een aantal primaire uitkomstmaten gekozen: de algehele overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS), en dat beide in drie cohorten patiënten: 1. met een combined positive score (CPS; PD-L1-expressie gecombineerd van tumor- en immuuncellen samen) ≥20, 2. met een CPS ≥1 of 3. onafhankelijk van de CPS (dus alle patiënten). Het grote nieuws is de analyse van de vergelijking tussen de eerste arm, pembrolizumab alleen, en de derde arm, het EXTREME-schema. Met het EXTREME-schema als controlearm was de mediane overleving 10,7 maanden versus 14,9 maanden in de arm die alleen pembrolizumab kreeg voor de patiënten met een CPS ≥20. De hazard ratio was 0,61. Dit is zeer bijzonder, geen enkele studie heeft dit eerder laten zien in de eerste lijn. Het gaat om een subgroep van de patiënten, ongeveer 44% had deze hoge CPS.
Opmerkelijk was dat zowel de mate van respons als de PFS met het EXTREME-schema hoger was, maar dat vertaalde zich niet in de OS. Pembrolizumab deed het evident en significant beter. Bijzonder was ook dat het EXTREME-schema in de eerste zeven maanden een (geringe, waarschijnlijk niet-significante) winst liet zien in de overlevingscurves ten opzichte van de pembrolizumabarm. Pas na zeven maanden kruisen de curves en is een evidente winst te zien met pembrolizumab. Daarnaast was de duur van de respons met pembrolizumab veel langer (20,9 maanden) dan met het EXTREME-schema (4,2 maanden).
Dit is echt nieuws, en deze studie zal ertoe gaan leiden dat we bij patiënten die zich presenteren met een recidief of gemetastaseerde ziekte van tevoren de CPS gaan bepalen, en afhankelijk daarvan de behandeling gaan inzetten. Dit zal werkelijk de behandeling van patiënten met hoofd-halskanker met een recidief of gemetastaseerde ziekte veranderen: patiënten met een hoge score zullen pembrolizumab in de eerste lijn krijgen na goedkeuring door de FDA en de EMA, en natuurlijk ook door de Commissie BOM.
Bij de vergelijking van de tweede arm, pembrolizumab plus chemotherapie, versus het EXTREME-schema is gekozen voor analyse van de totale populatie. Het verschil in mediane overleving was wel significant, maar kleiner (13,0 versus 10,7 maanden), en de hazard ratio was 0,78. Dat is onvoldoende om nu al te zeggen dat dit de praktijk in Nederland gaat veranderen.
De-ESCALaTE
Patiënten met HPV-positief orofarynxcarcinoom hebben een zeer goede prognose, en daarom bekeek de De-ESCALaTE-studie of bij deze patiënten door reductie van de therapie de toxiciteit verminderd kan worden.2 Daarbij werd de standaard, cisplatine plus radiotherapie, vergeleken met cetuximab plus radiotherapie; er waren aanwijzingen dat de acute toxiciteit van die laatste combinatie minder zou zijn.
Het bijzondere was dat er absoluut geen verschil was in toxiciteit tussen beide armen. De overleving, een secundaire uitkomstmaat in deze studie, was na twee jaar 97,5% met cisplatine plus radiotherapie en maar 89,4% met cetuximab plus radiotherapie. De hazard ratiowas 4,99, omgekeerd van wat we normaal verwachten. Op basis hiervan mag je niet zeggen dat het slechter is. Maar het is heel goed dat de meeste centra in Nederland niet zijn begonnen met cetuximab plus radiotherapie, en gewacht hebben op de data van studies waarin patiënten met een HPV-geassocieerd orofarynxcarcinoom minder intensief behandeld werden.
De Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) bracht tijdens het ESMO-congres vanaf een ander congres (ASTRO) een persbericht naar buiten van een studie met vergelijkbare inclusiecriteria en dezelfde behandeling, maar met overleving als primaire uitkomstmaat.3 Ook in die studie was de overleving van patiënten die waren behandeld met cetuximab plus radiotherapie slechter dan met cisplatine plus radiotherapie. Op dit moment kun je dus concluderen dat we patiënten met HPV-positief orofarynxcarcinoom en uitgebreide ziekte ‘gewoon’ moeten blijven behandelen met cisplatine plus radiotherapie, en niet moeten de-escaleren.
Referenties
1.Burtness B, et al. ESMO 2018; abstr LBA8_PR.
2. Mehanna H, et al. ESMO 2018; abstr LBA9_PR.
3. News release ASTRO 2018: https://www.astro.org/News-and-Publications/News-and-Media-Center/News-Releases/2018/Radiation-cisplatin-combination-established-as-sta
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
