Behandeling met ibrutinib, alleen of in combinatie met rituximab, resulteert in een superieure PFS in vergelijking met bendamustine plus rituximab in de frontlijnsetting bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). Toevoeging van rituximab geeft geen verbetering van de PFS ten opzichte van ibrutinib alleen. Dat blijkt uit de eerste resultaten van een fase 3-studie die Jennifer Woyach (Columbus, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 60eASH Annual Meeting in San Diego, Verenigde Staten. De resultaten zijn inmiddels gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.
Ouderen zijn vaak ondervertegenwoordigd in klinische studies. De meeste huidige opties in de eerstelijnsbehandeling van ouderen met CLL zijn gebaseerd op chemotherapie. Ibrutinib, een orale remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK), is in 2016 goedgekeurd voor gebruik bij CLL in de eerste lijn, maar is tot nu toe alleen vergeleken met chloorambucil, en niet met chemo-immunotherapie. Daarnaast is het effect van de combinatie van ibrutinib met rituximab nog niet vastgesteld.
In de fase 3-studie Alliance A041202 werden 547 CLL-patiënten gerandomiseerd tussen ibrutinib (I), ibrutinib plus rituximab (IR) of bendamustine plus rituximab (BR).1,2 Bij progressie van de ziekte was cross-over van BR naar I toegestaan. Alle patiënten waren 65 jaar of ouder en waren niet eerder behandeld. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS). Naar aanleiding van de interimanalyse werden de data in mei 2018 vroegtijdig vrijgegeven.
Voordelen ibrutinib
“De PFS was significant hoger in de ibrutinibhoudende armen dan in de BR-arm. Er was geen verschil in PFS tussen behandeling met I of IR. Na 24 maanden was de PFS 74% met BR, 87% met ibrutinib en 88% met IR. De mediane PFS was 43 maanden met BR, en is nog niet bereikt met I en IR”, meldde Woyach. Het voordeel van ibrutinib gold ook in de cytogenetische subgroep met del(17p), die een slechte prognose heeft. In die groep was de PFS na 24 maanden 0% met BR, terwijl dit met I en IR respectievelijk 75% en 73% was. In eerdere studies met ibrutinib in de tweede lijn was een complex karyotype gerelateerd aan een slechte uitkomst. In deze studie was de PFS met I of IR beter dan met BR bij zowel patiënten met als zonder een complex karyotype, en leek er geen verschil te zijn in uitkomst tussen de ibrutinibhoudende armen in beide subgroepen.
Het totale responspercentage was hoger met I en IR versus BR (respectievelijk 93%, 94% en 81%), maar minder patiënten bereikten een complete respons (respectievelijk 7%, 12% en 26%). “Met ibrutinib worden de responsen vaak dieper in de loop van de tijd, dus dit vroege tijdstip zou geen goede weergave kunnen zijn van de algehele minimale-restziekte-negatieve responsen bij deze patiënten”, aldus Woyach. Bij een mediane follow-up van 38 maanden zijn 66 patiënten overleden, en is er tot nu toe geen verschil te zien in algehele overleving tussen de drie armen. De tweejaarsoverleving was 90% met I, 94% met IR en 95% met BR.
Nauwkeurig monitoren
Hematologische bijwerkingen van graad 3 en hoger kwamen minder vaak voor met I of IR dan met BR (respectievelijk 41%, 38% en 61%). Niet-hematologische bijwerkingen traden frequenter op in de ibrutinibhoudende armen (respectievelijk 74%, 74% en 63%); daaronder ondermeer hoge bloeddruk en atriumfibrilleren. “Remming van BTK met ibrutinib gaat gepaard met significante toxiciteit bij ouderen, waaronder serieuze bijwerkingen, dus blijft het belangrijk om hen nauwkeurig te monitoren”, benadrukte Woyach. “De succesvolle voltooiing van deze studie laat zien dat studies in deze populatie van groot klinisch belang zijn.”
Referenties
1. Woyach JA, et al. ASH 2018: abstr 6.
2. Woyach JA, et al. N Engl J Med 2018;379:2517-28.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC
Tijdens de 60eASH Annual Meeting werden meerdere studies bij CLL gepresenteerd die potentieel practice changingzijn. Drie fase 3-studies evalueerden chemo-immunotherapie versus chemovrije therapie in de eerste lijn.1,2,3
De studie van Shanafelt vergeleek ibrutinib plus rituximab versus FCR, waarbij ibrutinib tot aan progressie werd gegeven.1 Shanafelt liet zowel een betere progressievrije overleving (PFS) als algehele overleving (OS) zien. Daarbij is het de vraag of rituximab echt van toegevoegde waarde is als ibrutinib tot aan progressie wordt gegeven. Ibrutinib plus rituximab bleek de PFS en OS vooral te verbeteren bij patiënten met ongemuteerd IgVH. Bij patiënten met gemuteerd IgVH was het verschil niet significant. De interpretatie van de OS is op dit moment lastig. Van de elf patiënten die tijdens de studie overleden zijn, zijn er zes overleden ten gevolge van CLL. Dan is het wel belangrijk om te weten wat ze in de tweede lijn gekregen hebben, maar die data zijn er nu nog niet.
Ibrutinib werd gegeven tot aan progressie. Potentiële problemen daarbij zijn toxiciteit en het optreden van resistentie. Een Franse studie liet op de ASH zien dat na drie jaar nog maar 30% van de mensen ibrutinib gebruikt, de meerderheid is dan gestopt vanwege bijwerkingen.4 Na een mediane behandelduur van 3,5 jaar waren bij 57% van de patiënten mutaties in het BTK-gen ontstaan, die leiden tot resistentie.
Uit de studie van Woyach bij ouderen met CLL blijkt dat ibrutinib of ibrutinib plus rituximab een duidelijk betere PFS geeft dan bendamustine plus rituximab.2 Deze studie bevestigt ook dat rituximab geen toegevoegde waarde heeft voor ibrutinib als dat tot aan progressie wordt gegeven. De keuze van de behandeling is wel enigszins dubieus: bij een oudere, niet-fitte populatie zou je eerder chloorambucil-obinutuzumab willen geven in plaats van bendamustine-rituximab. Een andere opmerking is dat ook mensen met del(17p) aan de studie mee mochten doen; hen zou je normaliter al ibrutinib willen geven, en geen chemotherapie. Cross-over naar de andere arm was wel mogelijk.
De PFS was duidelijk beter met ibrutinib, maar de onderzoekers zagen wel toxiciteit. Zeven procent van de patiënten overleed tijdens de behandeling, tegenover één patiënt (2%) met bendamustine-rituximab. Gezien de bijwerkingen zou het interessant zijn om de behandeling korter te geven. Het bereiken van negativiteit voor minimale restziekte (uMRD) zou daarvoor een optie zijn. Maar in deze studie bereikten zeer weinig patiënten uMRD: 1% met ibrutinib, en 4% met ibrutinib-rituximab. Dit is dus geen behandeling waar je mee kunt stoppen.
De iLLUMINATE-studie die Carol Moreno op de ASH presenteerde vergeleek ibrutinib-obinutuzumab (een tweede-generatie anti-CD20) met chloorambucil-obinutuzumab, waarbij opnieuw ibrutinib tot aan progressie werd gegeven.3 Dit is qua controlearm een betere studie voor de Nederlandse situatie dan die van Woyach, omdat dit de standaardbehandeling is voor minder fitte patiënten. Zij zien ook dat de PFS duidelijk beter is met ibrutinib-obinutuzumab. Hoewel het toevoegen van obinutuzumab leidde tot een hoger aantal complete responsen, lijkt er niet direct een toegevoegde waarde voor de PFS ten opzichte van ibrutinibmonotherapie.
Met deze combinatie bereikten meer patiënten uMRD dan met ibrutinib-rituximab, al is het nog steeds een minderheid en moet je de grootste groep door blijven behandelen. Een partner van ibrutinib zou er bij voorkeur voor moeten zorgen dat je wel kunt stoppen met ibrutinib. Dat heeft drie voordelen: bijwerkingen duren korter, er is minder risico op resistentie en het is goedkoper. De vraag is dan of venetoclax niet een betere partner zou zijn. Behandeling met venetoclax-rituximab gedurende een vooraf bepaalde periode van twee jaar bleek succesvol in de MURANO-studie.5,6
Op basis van de hier besproken studies zou je bij iedere patiënt moeten overwegen om ibrutinib te geven, in plaats van alleen bij patiënten met del(17p). Maar dan geef je in de eerste lijn een heel krachtig middel wat je heel lang moet geven. Bepaling van de IgVH-mutatiestatus is uit de Nederlandse richtlijn verdwenen, maar naar aanleiding van deze resultaten zullen we dat moeten heroverwegen. Voor patiënten met gemuteerd IgVH is de meerwaarde van ibrutinib nog onduidelijk. Voor patiënten met ongemuteerd IgVH moeten we dat met de CLL-werkgroep opnieuw bekijken.
Referenties
1.Shanafelt TD, et al. ASH 2018: abstr LBA-4.
2. Woyach JA, et al. ASH 2018: abstr 6.
3. Moreno C, et al. ASH 2018: abstr 691.
4. Quinquenel A, et al. ASH 2018; abstr 584.
5. Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018;378:1107-20.
6. Kater AP, et al. J Clin Oncol DOI: 10.1200/JCO.18.01580 [Published online December 03, 2018].
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1