Een hoge dosis adjuvante chemotherapie in combinatie met een autologe, perifere stamceltransplantatie leidt bij vrouwen met borstkanker en tien of meer lymfekliermetastasen tot een significant betere overleving na twintig jaar dan standaard adjuvante chemotherapie. Zonder een toename van secundaire kankers of ernstige cardiovasculaire gevolgen. Dit meldde arts-onderzoeker drs. Tessa Steenbruggen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) tijdens het ESMO 2018 congres in München, Duitsland, op basis van een follow-up van de Nederlandse N4+-studie.
Het was een idee in de jaren negentig van de vorige eeuw: verbeter de vooruitzichten van vrouwen met borstkanker met een hoog risico - dat wil zeggen relatief uitgebreide metastasering in de oksellymfeklieren - door hen een zwaardere dan gebruikelijke adjuvante chemotherapie te geven. Dit concept werd onder andere getest in de Nederlandse N4+-studie die gecoördineerd werd door prof. dr. Sjoerd Rodenhuis (destijds NKI, Amsterdam) en prof. dr. Liesbeth de Vries (UMC Groningen). Tussen 1993 en 1999 werden 885 vrouwen met minimaal vier lymfekliermetastasen (en geen afstandsmetastasen) geïncludeerd waarbij zij werden gerandomiseerd tussen een standaard adjuvante behandeling bestaande uit vijf cycli FEC (500 mg/m2 fluorouracil, 90 mg/m2 epirubicine, 500 mg/m2 cyclofosfamide) of een hoge dosis adjuvante behandeling waarbij de vijfde cyclus FEC werd vervangen door één cyclus bestaande uit 6.000 mg/m2 cyclofosfamide, 480 mg/m2 thiotepa en 1.600 mg/m2 carboplatine gevolgd door een stamceltransplantatie.
De studie toonde geen voordeel wat betreft progressievrije overleving aan voor alle vrouwen behandeld met de hoge dosis adjuvante chemotherapie.1 Wel werd een progressievrij-overlevingsvoordeel gezien met een hoge dosis chemotherapie voor vrouwen met tien of meer okselkliermetastasen.Ook enkele andere, kleinere studies lieten een voordeel zien van hoge dosis adjuvante chemotherapie bij deze patiëntenpopulatie. Een meta-analyse van deze studies toonde voor de totale groep geen overlevingswinst aan, maar liet eenzelfde overlevingswinst zien na de hoge dosis chemotherapie voor vrouwen met tien of meer lymfekliermetastasen, met een HER2-negatieve tumor of met een triple-negatieve tumor.2
Langere follow-up
De behandeling met hoge dosis chemotherapie is sinds het begin van de 21e eeuw weer op de achtergrond geraakt. Een verdere follow-up van de deelnemers heeft nooit plaatsgevonden, waardoor er geen zicht is op de effectiviteit en de veiligheid van de behandeling op de lange termijn. Om in deze lacune te voorzien gingen Tessa Steenbruggen en arts-onderzoeker Lars Steggink (UMC Groningen) na hoe het de deelnemers aan de N4+-studie tot twintig jaar na de behandeling (medisch gezien) is verlopen.
Gebruikmakend van onder andere gegevens uit de medische dossiers, Nederlands Kankerregistratie, het CBS, PALGA en vragenlijsten die zij verstuurden naar huisartsen, cardiologen en internist-oncologen in perifere ziekenhuizen, lukte het hen de (medische) lotgevallen van alle 885 deelnemers aan de studie tot twintig jaar na de behandeling in kaart te brengen.
Tien of meer lymfekliermetastasen
Een analyse van deze data na twintig jaar follow-up toont - net als de eerdere analyse na vijf jaar follow-up - dat er geen verschil is in algehele overleving tussen de patiënten die destijds standaard adjuvante therapie hebben gehad en patiënten die de hoge dosis adjuvante therapie hebben gekregen, vertelde Steenbruggen tijdens haar voordracht in München.3 Na twintig jaar was nog 42% van de patiënten uit de standaardgroep in leven, tegenover 45% van de patiënten uit de hoge-dosisgroep (HR 0,89; 95% BI 0,75-1,06). Een significant overlevingsvoordeel door een hoge dosis chemotherapie was er wel voor patiënten met tien of meer lymfekliermetastasen bij aanvang van de studie: 30% versus 45% (HR 0,72; 95% BI 0,54-0,95; pinteractie=0,047), terwijl er een trend tot overlevingsvoordeel was bij behandeling met hoge dosis chemotherapie voor de (numeriek kleine groep) patiënten met triple-negatief mammacarcinoom: 38% versus 53% (HR 0,67; 95% 0,42-1,05; pinteractie=0,078). De hoge dosis adjuvante chemotherapie heeft niet geleid tot een toename van het ontstaan van secundaire kankers noch tot een verhoogde incidentie van ernstige cardiovasculaire problemen in de twintig jaar follow-up. Wel kwamen hypertensie, hypercholesterolemie en hartritmestoornissen iets vaker voor bij de patiënten die de hoge dosis chemotherapie hadden ondergaan.
SUBITO
Al met al, concludeerde Steenbruggen, is er een klinisch significant voordeel van hoge dosis adjuvante chemotherapie voor een subgroep van vrouwen met hoog-risicomammacarcinoom, namelijk voor vrouwen met minimaal tien lymfekliermetastasen en mogelijk ook voor vrouwen met triple-negatief mammacarcinoom. De hoge dosis chemotherapie leidt niet tot een toename van tweede kankers en/of ernstige cardiovasculaire problemen. De bevindingen van deze retrospectieve analyse van de N4+-studie worden momenteel prospectief onderzocht in de SUBITO-studie.
Referenties
1. Rodenhuis S, et al. N Engl J Med 2003;349:7-16.
2. Berry D, et al. J Clin Oncol 2011;29:3224-31.
3. Steenbruggen TG, et al. ESMO 2018; abstr 187O.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Hoge-dosischemo: twintig jaar follow-up
De twintigjaars-follow-updata van een Nederlandse studie (N4+) die randomiseerde tussen hoge-dosis- versus standaardchemotherapie lieten nog steeds geen verschil in overleving zien.1
Bij vrouwen met tien of meer positieve lymfeklieren, een vooraf gedefinieerde uitkomstmaat, was er wel een significant verschil in overleving, deze nam toe van 30% naar 44%. Dat is klinisch wel relevant. De discussant wees erop dat met de huidige middelen de overleving in de standaardarm waarschijnlijk ook beter zou zijn geweest.
Bij vrouwen met triple-negatieve borstkanker ging de twintigjaarsoverleving van 38% naar 53%, al was dat niet statistisch significant. In die groep kijken we nu of een subgroep, de BRCA1-likes, echt baat heeft van hoge-dosischemotherapie. Dat wordt uitgezocht in de SUBITO-studie in Nederland. Voor triple-negatieve vrouwen met vier of meer positieve klieren is dat een belangrijke studie om aan te bieden.
Wat ik verbazingwekkend vond, was dat er geen verschil was in tweede tumoren en geen groot verschil in cardiale toxiciteit. Dat is goed om te weten.
Atezolizumab in de gemetastaseerde setting
De IMpassion 130-studie was positief.2 Het indrukwekkendst waren de immature data van de algehele overleving. Voor de hele groep nam die toe met bijna een half jaar, bij de PD-L1-positieve patiënten met tien maanden. De finale analyse van de overleving wordt verwacht in de zomer van 2019. In de tussentijd is de Triple-B-studie in Nederland een heel belangrijke studie. Daarin worden patiënten gerandomiseerd tussen carboplatine, cyclofosfamide en paclitaxel plus of min atezolizumab. Patiënten die in de eerste lijn niet voor atezolizumab loten, kunnen het sowieso in de tweede lijn krijgen, gecombineerd met de chemotherapie uit de andere studiearm.
De bijwerkingen van atezolizumab vielen mee. Bepaalde groepen lijken meer te profiteren van immunotherapie, zoals vrouwen die niet eerder chemotherapie kregen, en vrouwen ouder dan 65 jaar. Waarschijnlijk is er een groep die geen chemotherapie nodig heeft en alleen met immunotherapie behandeld kan worden, dat moet nog verder uitgezocht worden.
Geen CDK4/6-remmer bij hormoonongevoelige tumoren
De overlevingsdata van de PALOMA-3-studie laten in de hele groep een net niet significant verschil in overleving zien van zes maanden.3 Bij patiënten met hormoongevoelige tumoren was het verschil in overleving tien maanden, wat indrukwekkend is, terwijl er geen verschil was, of misschien zelfs een negatief effect, in de groep met hormoonongevoelige tumoren. Dat is belangrijk: patiënten die niet goed reageren op hormonale therapie in de gemetastaseerde setting moet je geen CDK4/6-remmer geven. Die groep moet je juist een PI3K-remmer geven, dat werd duidelijk uit de SOLAR-1-data.4 Wat daaruit heel duidelijk naar voren komt is dat er twee groepen patiënten zijn: de ene groep is hormoonongevoelig, die moet je iets geven wat de PI3K-pathway remt. De mensen met een hormoongevoelige tumor zijn degenen die je een CDK4/6-remmer moet geven. Op dit moment kan iedereen nog in de SONIA-studie geïncludeerd worden, maar als je merkt dat mensen weinig effect hebben van hormonale therapie, dan zou je ze snel moeten doorsluizen naar de POSEIDON-studie (met taselisib), of behandelen met everolimus in combinatie met hormonale therapie.
Referenties
1.Steenbruggen TG, et al. ESMO 2018; abstr 187O.
2. Schmid P, et al. N Engl J Med 2018 October 20, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615. [Epub ahead of print]
3 Turner NC, et al. N Engl J Med October 20, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810527. [Epub ahead of print]
4. André F, et al. ESMO 2018; abstr LBA3_PR.
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
