Gemetastaseerd, castratieresistent prostaatkanker bevat soms mutaties die de tumor in principe gevoelig maken voor behandeling met een PARP-remmer. Dr. Maha Hussain (Chicago, Verenigde Staten) presenteerde tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, de eerste uitkomsten van de PROfound-studie.1 Hieruit blijkt dat de PARP-remmer olaparib de progressievrije overleving inderdaad verlengt.
De belangrijkste verbeteringen ten aanzien van de behandeling van mannen met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatkanker (mCRPC) in de afgelopen jaren waren gericht op de ‘androgene motor’ achter de aandoening. Nieuw-ontwikkelde medicijnen als abirateron en enzalutamide blokkeren de aanmaak en/of werking van androgenen en remmen daardoor de tumorgroei. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat een deel van de prostaattumoren nog een andere ‘achilleshiel’ heeft: een genetisch defect in één van de twee cellulaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de reparatie van DNA-schade in de cel. Cellen met zo’n defect zijn volledig afhankelijk van het tweede mechanisme. Door ook dit mechanisme stil te leggen - bijvoorbeeld met behulp van een zogeheten PARP-remmer - is de cel niet meer in staat DNA-schade te herstellen, wat leidt tot celdood. Bekende genen die - indien gemuteerd - de cel gevoelig maken zijn BRCA1, BRCA2 en ATM.
De PROfound-studie onderzocht de effectiviteit van een behandeling met de PARP-remmer olaparib bij mannen met mCRPC bij wie in de (primaire of gemetastaseerde) tumor een mutatie was gevonden die de tumor gevoelig maakt voor PARP-remmers. De patiënten werden verdeeld in twee cohorten: mannen met een mutatie in BRCA1/2 of ATM (cohort A; n=245) en mannen met een mutatie in overige genen die de cel gevoelig maakt voor een PARP-remmer (cohort B; n=142). In elk cohort werden de patiënten 2:1 gerandomiseerd naar een behandeling met olaparib (tweemaal 300 mg per dag) of een behandeling met abirateron of enzalutamide. Bijna de helft van de patiënten had reeds een behandeling met enzalutamide of abirateron ondergaan, en ongeveer 20% van hen een behandeling met zowel abirateron als enzalutamide. Bijna twee derde van de patiënten was behandeld met docetaxel of cabazitaxel; ongeveer 20% met zowel docetaxel als cabazitaxel.
In cohort A bedroeg de mediane radiologische progressievrij overleving (mrPFS) bij behandeling met olaparib 7,39 maanden versus 3,55 maanden bij behandeling met enzalutamide of abirateron (HR 0,34; p<0,0001). Ook in de totale groep patiënten (cohort A + cohort B) was behandeling met olaparib superieur aan behandeling met enzalutamide of abirateron: mrPFS 5,82 maanden versus 3,52 maanden (HR 0,49; p<0,0001). Ook wat betreft het totale responspercentage (33,3% versus 2,3%) en de mediane tijd tot toename van pijn (niet bereikt versus 9,92 maanden) waren de uitkomsten van de behandeling met olaparib beter dan die van de behandeling met abirateron of enzalutamide.
“Op basis van deze eerste resultaten van de PROfound-studie kunnen we stellen dat bij patiënten met een genetisch profiel dat hen gevoelig maakt voor PARP-inhibitie, een tweedelijnsbehandeling met olaparib de voorkeur heeft boven een behandeling met enzalutamide of abirateron”, concludeerde Maha Hussain. “De studie toont tevens het belang aan van het testen van prostaattumoren op de aanwezigheid van genetische afwijkingen.”
Referentie
1. Hussain M, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Winald Gerritsen, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen
Tijdens het ESMO 2019 congres was er belangrijk nieuws over de behandeling van urogenitale tumoren. Vooral de resultaten van de PROfound- en CARD-studie hebben hoogstwaarschijnlijk implicaties voor de huidige standaardtherapie bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC).
De gerandomiseerde fase 3-PROfound-studie vergeleek de werkzaamheid van de PARP-remmer olaparib versus abirateron of enzalutamide bij eerder behandelde mCRPC-patiënten met mutaties in BRCA1/2 en ATM (cohort A) en met mutaties in andere genen betrokken bij DNA-reparatie via homologe recombinatie (cohort B). Uit de resultaten bleek dat olaparib vergeleken met abirateron of enzalutamide geassocieerd was met een significant verbeterde mediane radiologische progressievrije overleving (rPFS): 7,39 versus 3,55 maanden in cohort A.1 Uit een subgroepanalyse bleek dat patiënten met BRCA2-mutaties vooral profiteerden van olaparib, meer dan patiënten met een mutatie in het ATM-gen. Daarnaast liet de interimanalyse van de algehele overleving (OS) zien dat er in cohort A volgens de statistische opzet van de studie geen significant verschil was tussen beide studiearmen, maar wel indien cohorten A en B werden gecombineerd (HR 0,67; 95% BI 0,49-0,93; p=0,0063). Dit verschil in OS bestond ondanks de cross-over van patiënten van abirateron/enzalutamide naar olaparib. Bovendien was er een klinisch relevant verschil in het totale responspercentage (ORR) tussen beide groepen: 33,3% na behandeling met olaparib versus 2,3% na abirateron/enzalutamide. Olaparib werd over het algemeen goed verdragen met anemie als meest voorkomende bijwerking (46,5% versus 15,4% na abirateron/enzalutamide in cohort A plus B). Ook werden er relatief meer longembolieën geconstateerd na olaparib (4,3% versus 0,8%).
Mijn verwachting is dat olaparib in ieder geval geregistreerd gaat worden voor BRCA2-gemuteerd mCRPC. Dit zou ook betekenen dat we patiënten moeten gaan testen op mutaties en dat er nieuwe gestandaardiseerde richtlijnen moeten komen voor de DNA-diagnostiek van CRPC-patiënten. Bovendien moet er worden uitgezocht wat de beste volgorde van behandeling is. Carboplatine en cisplatine zijn namelijk ook effectief bij deze groep patiënten, en carboplatine is goedkoper dan olaparib. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen of olaparib ook effectief is als eerstelijnsbehandeling.
Een andere belangrijke studie bij mCRCP-patiënten was de gerandomiseerde fase 3-CARD-studie. Hierin werd de werkzaamheid onderzocht van cabazitaxel, prednison en granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) versus enzalutamide of abirateron plus prednison bij patiënten met ziekteprogressie binnen twaalf maanden na eerdere behandeling met abirateron/enzalutamide en docetaxel. De resultaten lieten significant betere uitkomsten zien na behandeling met cabazitaxel in vergelijking met abirateron/enzalutamide: mediane rPFS was 8,0 versus 3,7 maanden, mediane OS was 13,6 versus 11,0 maanden en ORR was 36,5% versus 11,5%.2,3 Alhoewel er meer neutropenie werd geconstateerd in de cabazitaxelarm (3,2%) kwam deze bijwerking over het algemeen weinig voor, waarschijnlijk doordat G-CSF was toegevoegd aan cabazitaxel. Andere bijwerkingen kwamen ongeveer even vaak voor tussen beide groepen. Een kanttekening bij de CARD-studie is dat het om een selectie van relatief fitte patiënten ging, namelijk patiënten die in derde lijn nog fit genoeg zijn voor cabazitaxel. In de dagelijkse praktijk wordt chemotherapie, vanwege de toxiciteit, maar bij 11% van de patiënten voorgeschreven. Bij patiënten die fit genoeg zijn om chemotherapie te ondergaan, is de nieuwe standaard dat cabazitaxel als derdelijnsbehandeling wordt gegeven na abirateron/enzalutamide (PFS <1 jaar) en docetaxel. Het is mooi dat deze fase 3-studie nu bewijst dat het beleid van de meeste Nederlandse centra juist is en dat meer aandacht komt voor derdelijnsbehandeling met cabazitaxel.
Ook werden uitkomsten gepresenteerd van de fase 3-IMvigor130-studie naar de effectiviteit van eerstelijnsbehandeling met atezolizumab plus chemotherapie (cisplatine/carboplatine aangevuld met gemcitabine) versus placebo plus chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom. Opvallend was dat cisplatine werd gegeven bij 10% van de patiënten die hiervoor eigenlijk niet in aanmerking kwamen. De toevoeging van atezolizumab aan chemotherapie was geassocieerd met een significant betere mediane PFS van 8,2 maanden versus 6,3 maanden voor chemotherapie alleen.4 Verder bleek uit de interimanalyse dat de mediane OS voor de combinatiebehandeling 16 maanden bedroeg vergeleken met 13,4 maanden voor chemotherapie alleen. De toevoeging van atezolizumab was geassocieerd met een groter PFS- en OS-voordeel bij patiënten met een hoge PD-L1-expressie, en in combinatie met cisplatine vergeleken met carboplatine. Daarnaast werd de combinatie atezolizumab en chemotherapie goed verdragen. Alhoewel de resultaten van combinatietherapie veelbelovend zijn bij urotheelcelcarcinoom, zijn deze op dit moment waarschijnlijk nog te immatuur om te leiden tot een verandering van de dagelijkse praktijk. De verwachting is echter dat we, net als bij longkanker, in de toekomst ook bij blaaskanker overgaan op triple-therapieën.
Referenties
1. Hussain M, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. De Wit R, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. De Wit R, et al. N Engl J Med 2019 Sep 30 [Epub ahead of print].
4. Grande E, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.