De eerste resultaten van een grote paraplu fase 2-studie bij gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom laten zien dat patiënten bij verdere moleculaire stratificatie kunnen profiteren van doelgerichte therapieën. Dr. Gary Middleton (Birmingham, Verenigd Koninkrijk) presenteerde deze studie tijdens IASLC 20th World Conference on Lung Cancer in Barcelona, Spanje.1
Monotherapie met een doelgericht middel kan bij NSCLC met een zogeheten oncogene addiction aanzienlijke antitumoractiviteit vertonen. Bij oncogene addiction is de overleving van tumorcellen afhankelijk van één bepaald oncogen, als dat wordt geblokkeerd zullen de tumorcellen doodgaan. Met de National Lung Matrix Trial (NLMT) wilden Gary Middleton en collega’s bepalen of dit ook op zou gaan voor gevorderd NSCLC met een grotere genetische complexiteit.
Met behulp van een nextgenerationsequencingscreeningspanel, bestaande uit 28 genen, screenden de onderzoekers meer dan 4.000 patiënten met gevorderd NSCLC. Ze includeerden 315 patiënten die ze na progressie op de standaardbehandeling stratificeerden in 22 moleculair gedefinieerde cohorten voor de rationele selectie van een doelgerichte therapie. Grotendeels zijn de 22 cohorten terug te brengen tot vier modules op basis van de pathways waarbij de verschillende genetische afwijkingen betrokken zijn: celcyclusprogressie, RAS-activering, PI3K-/PTEN-/AKT-/mTOR-pathway, en receptortyrosinekinases.
De onderzoekers gebruikten een Bayesian adaptive design om de klinische activiteit te screenen van acht doelgerichte therapieën in 22 moleculaire cohorten. Een mediane progressievrije overleving (PFS) van meer dan drie maanden, of een objectief responspercentage (ORR) of duurzaam klinisch voordeel percentage (DCBR) van meer dan 30% bij 24 weken werden vooraf gespecificeerd als klinisch relevante uitkomsten. Op deze manier wilden de onderzoekers bepalen welke combinaties van biomarkers en doelgerichte middelen de meeste potentie bieden voor verder onderzoek. Het doel is om dertig patiënten per cohort te includeren, met een interim analyse bij inclusie van vijftien patiënten.
In de cohorten behandeld met palbociclib was de mediane PFS 5,4 maanden bij KRAS-mutaties; 3,2 maanden voor CDKN2A-verlies/niet-squameus; 4,5 maanden voor CDKN2A/squameus; en 3,6 maanden voor CCND1-amplificatie. Met crizotinib was de voorspelde kans op succes (PPoS) >99% bij ROS1-fusies en MET exon 14-skipping, maar beduidend minder bij MET-amplificatie. Bij behandeling met selumetinib + docetaxel was de PPoS 89% in het cohort met NF1-mutaties, bij een mediane PFS van 5,6 maanden. Bij de interimanalyse waren de resultaten met vistusertib bij STK11-verlies zonder KRAS-mutatie onvoldoende, en werd het cohort gesloten; in het cohort met STK11-verlies en KRAS-mutatie was de PPoS 32%. Vier cohorten met amplificatie of mutatie van PIK3CA en/of verlies of mutatie van PTEN werden behandeld met capivasertib, met bescheiden mediane PFS en DCBR.
De onderzoekers zagen ook dat de responsen over het algemeen beter waren bij patiënten die niet of weinig hadden gerookt, en bij niet-squameuze histologie.
De eerste resultaten van deze grote stratified-medicinedataset bij NSCLC laten zien dat deze patiënten klinisch voordeel kunnen hebben van doelgerichte therapieën bij verdere moleculaire stratificatie. Middleton wees erop dat sommige ogenschijnlijk slechte targets toch goede targets kunnen zijn voor combinatietherapieën of in de juiste genomische context.
Referentie
1. Middleton G, et al. IASLC WCLC 2019; abstr PL02.09.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
