Bij patiënten met gevorderd of recidief plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm resulteert behandeling met nivolumab in de tweede lijn in een significant langere overleving en minder toxiciteit in vergelijking met chemotherapie. Tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje, presenteerde dr. Byoung Chul Cho (Seoul, Zuid-Korea) de finale analyse van de ATTRACTION-3-studie.1
Plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (esophageal squamous cell carcinoma; ESCC) is het meest voorkomende subtype van slokdarmkanker. Patiënten met gevorderd of recidief ESCC hebben een slechte prognose, en de huidige chemotherapie-opties in de tweede lijn zijn geassocieerd met aanzienlijke toxiciteit. In de fase 2-studie ATTRACTION-1 vertoonde de PD-1-remmer nivolumab veelbelovende antitumoractiviteit en hanteerbare toxiciteit bij zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderd ESCC.2
In de gerandomiseerde fase 3-studie ATTRACTION-3 includeerden de onderzoekers 419 patiënten met irresectabel, gevorderd of recidief ESCC, die refractair of intolerant waren voor een eerdere behandeling met een fluoropyrimidine of platinumhoudende chemotherapie. Inclusie gebeurde onafhankelijk van PD-L1-expressie. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen nivolumab of chemotherapie (paclitaxel of docetaxel naar keuze van de behandelaar). De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS). Het merendeel van de patiënten was Aziatisch (96%), man, en had stadium IV-ziekte. Ongeveer de helft van de patiënten vertoonde nauwelijks tot geen PD-L1-expressie (<1%). De mediane duur van de behandeling was 2,6 maanden in beide armen, de relatieve dosisintensiteit was 100% met nivolumab en 81% met chemotherapie. Ziekteprogressie was de belangrijkste reden voor het stopzetten van de behandeling.
Byoung Chul Cho: “ATTRACTION-3 bereikte de primaire uitkomstmaat. Nivolumab verbeterde de OS significant in vergelijking met chemotherapie, met een HR van 0,77 en 23% reductie van het risico op overlijden (p=0,019). De mediane OS was 10,9 maanden in de nivolumabarm versus 8,4 maanden met chemotherapie. Er was 13% en 10% verbetering in de OS na respectievelijk twaalf en achttien maanden.” Nivolumab bood een consistent OS-voordeel ten opzichte van chemotherapie in alle vooraf gedefinieerde subgroepen, inclusief die met (≥1%) of zonder (<1%) PD-L1-expressie.
De onderzoekers zagen geen significant verschil in progressievrije overleving (PFS) tussen beide armen. De mediane PFS was 1,7 maanden met nivolumab versus 3,4 maanden met chemotherapie (HR 1,08). Het totale responspercentage (ORR) was 19% met nivolumab en 22% met chemotherapie. Bij behandeling met nivolumab was de mediane tijd tot respons langer dan met chemotherapie (respectievelijk 2,6 versus 1,5 maanden), maar de respons hield wel langer aan (mediane responsduur respectievelijk 6,9 versus 3,9 maanden). Ten tijde van de analyse vertoonde 21% van de patiënten nog respons in de nivolumabarm, versus 6% in de chemotherapie-arm.
Een exploratieve analyse van de kwaliteit van leven liet een significante verbetering zien met nivolumab in vergelijking met chemotherapie. Nivolumab veroorzaakte minder behandelingsgerelateerde bijwerkingen dan chemotherapie (alle graden: 66% versus 95%; graad 3-4: 18% versus 63%), de meest voorkomende bijwerking van graad 3-4 was anemie (2%).
“Gebaseerd op de ATTRACTION-3-studie biedt nivolumab een potentiële nieuwe standaardbehandeloptie in de tweede lijn voor patiënten met gevorderd ESCC”, concludeerde Cho.
Referenties
1. Cho BC, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. Kudo T, et al. Lancet Oncol 2017;18:631-9.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC, locatie AMC
Deze studie gaat over een specifiek subtype van slokdarmkanker, namelijk plaveiselcelcarcinoom. Van de Nederlandse patiënten die gediagnosticeerd worden met slokdarmkanker heeft de meerderheid een adenocarcinoom. Deze studie is dus met name van belang voor die kleinere groep patiënten met een plaveiselcelcarcinoom. Tot nu toe waren er voor hen vrijwel geen data beschikbaar over de behandeling in de gemetastaseerde setting, dit is de eerste grote, gerandomiseerde fase 3-studie in een populatie van enkel patiënten met plaveiselcelcarcinoom.
De resultaten van ATTRACTION-3 wijzen in dezelfde richting als die van een eerdere studie bij gevorderde slokdarmkanker met een andere checkpointremmer: de KEYNOTE-181-studie. In deze fase 3-studie werd pembrolizumab vergeleken met chemotherapie (naar keuze van de onderzoeker) in de tweede lijn bij een gemengde populatie van adeno- en plaveiselcelcarcinoompatiënten. De subgroepanalyse van patiënten met plaveiselcelcarcinoom en hoge PD-L1-expressie (combined positive score ≥10) liet ook hier een voordeel zien van pembrolizumab ten opzichte van chemotherapie.1
De studiepopulatie van ATTRACTION-3 bestond vrijwel volledig uit Aziatische patiënten.2 In het algemeen zien we dat het tumormicromilieu van Westerse patiënten zeker zo immunogeen is als van de Aziatische populatie. Er is dan ook een reële kans dat eenzelfde studie in een Westerse populatie ook positief zou zijn. Bovendien lijkt plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm wat betreft de moleculaire samenstelling vrij veel op plaveiselcelcarcinoom van de long en van hoofd-halstumoren, tumortypen waarvan bekend is dat die goed reageren op immunotherapie.
De vraag blijft of we de patiëntenpopulatie die echt baat van nivolumab heeft beter kunnen selecteren. De HR was niet lager dan 0,7, hoewel de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval 0,62 was, en het overlevingsvoordeel was ruim twee maanden, maar niet meer dan drie maanden. In het begin lag de overlevingscurve van nivolumab iets onder die van chemotherapie, de curves kruisten elkaar pas na enkele maanden. Ook de tijd tot respons was langer met nivolumab. Wanneer een snelle respons nodig is, zeker bij mensen die minder goed reageren op nivolumab, verdient het mogelijk toch de voorkeur om eerst chemotherapie te geven. Dit zal verder uitgezocht moeten worden. Betere biomarkers - bijvoorbeeld een combinatie van PD-L1, tumor mutational burden of andere, nieuwe biomarkers, zoals de samenstelling van het intestinaal microbioom - kan in de toekomst helpen om de patiënten te selecteren die het meest profiteren van nivolumab.
Referenties
1. Kojima T, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl 4): abstr 2.
2. Cho BC, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.