Bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom die respons vertonen op platinumhoudende chemotherapie resulteerde onderhoudsbehandeling met niraparib in een klinisch significante verlenging van de progressievrije overleving in alle subgroepen, onafhankelijk van de BRCA-mutatiestatus. “Dit zou de manier waarop we patiënten met ovariumcarcinoom behandelen kunnen veranderen”, aldus dr. Antonio González-Martín (Madrid, Spanje), die deze resultaten presenteerde tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.1
Bij 85% van de vrouwen met gevorderd ovariumcarcinoom keert de ziekte terug na eerstelijnsbehandeling met platinumhoudende chemotherapie. De huidige opties voor onderhoudsbehandeling na de eerste lijn zijn beperkt, en voor veel patiënten geldt een beleid van waakzaam afwachten. De PARP-remmer niraparib verbeterde de progressievrije overleving (PFS) van patiënten met recidief ovariumcarcinoom na chemotherapie, onafhankelijk van de BRCA-mutatiestatus.2 De gerandomiseerde fase 3-studie PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 evalueerde de effectiviteit en veiligheid van behandeling met niraparib na respons op platinumhoudende chemotherapie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gevorderd, hooggradig, sereus of endometrioïd ovariumcarcinoom, met een hoog risico op terugkeer van de ziekte. Na 2:1 randomisatie ontvingen de patiënten niraparib (n=484) of placebo (n=244) gedurende 36 maanden of tot ziekteprogressie. Ten tijde van de analyse werd 37% van de patiënten in de niraparibarm nog behandeld, en 28% in de placeboarm. Ziekteprogressie was de voornaamste reden voor het beëindigen van de behandeling. Van iedere patiënt werd tumormateriaal getest op het vermogen tot DNA-herstel via homologe recombinatie (deficient=HRd; proficient=HRp). 51% van de patiënten was HRd, 30% had een BRCA-mutatie, 34% was HRp.
In de HRd-populatie resulteerde behandeling met niraparib in een significant langere mediane PFS van 21,9 maanden versus 10,4 maanden met placebo (HR 0,43; p<0,001). Ook in de gehele populatie zorgde behandeling met niraparib voor significante verlenging van de mediane PFS ten opzichte van placebo (13,8 versus 8,2 maanden; HR 0,62; p<0,001). Alle vooraf gedefinieerde subgroepen vertoonden een significant PFS-voordeel met niraparib, ook subgroepen met een hoog risico op progressie, zoals patiënten die neoadjuvante chemotherapie hadden gekregen (HR 0,59) of patiënten die slechts een partiële respons vertoonden op platinumhoudende chemotherapie (HR 0,60). In de HRd-populatie profiteerden patiënten met of zonder BRCA-mutatie in vergelijkbare mate (respectievelijke HR 0,40 en 0,50). Behandeling met niraparib bood echter ook een klinisch significant voordeel voor de HRp-subgroep (HR 0,68).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen vaak voor in de niraparibarm (graad 3 of hoger: 70,5% versus 18,9% in de placeboarm), maar waren goed hanteerbaar met dosisreducties en tijdelijke onderbreking van de behandeling. De bijwerkingen kwamen overeen met die in eerdere studies met niraparib waren gezien. De meest voorkomende bijwerking was reversibele myelosuppressie. Eén patiënt ontwikkelde myelodysplastisch syndroom na negen maanden behandeling met niraparib. Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen. De onderzoekers zagen geen effect van behandeling met niraparib op patiëntgerapporteerde uitkomsten.
Antonio González-Martín: “Niraparib is de eerste PARP-remmer die een klinisch voordeel laat zien na eerstelijnsbehandeling met platinumhoudende chemotherapie in alle biomarkersubgroepen, onafhankelijk van de BRCA-mutatiestatus. Dit komt overeen met de resultaten met niraparib bij recidief ovariumcarcinoom in de NOVA-studie.2 Monotherapie met niraparib na eerstelijnsbehandeling met platinumhoudende chemotherapie zou overwogen moeten worden als de nieuwe standaard.”
Referenties
1. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
2. Mirza MR, et al. N Engl J Med 2016;375:2154-64.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Els Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht
PARP-remmers worden al langer ingezet bij vrouwen met BRCA-gemuteerd recidief ovariumcarcinoom. Naar aanleiding van de NOVA-studie zijn we recent ook vrouwen zonder BRCA-mutatie en een recidief daarmee gaan behandelen. Uit de studies die tijdens het ESMO 2019 congres gepresenteerd zijn blijkt dat de PARP-remmers nu naar de primaire behandeling gaan, in de onderhoudsfase na chemotherapie, zowel voor vrouwen met als zonder BRCA-mutatie. Voor ovariumcarcinoom is dat de grootste verandering sinds jaren.
Uit de SOLO1-studie bleek vorig jaar al dat onderhoudsbehandeling met een PARP-remmer een progressievrije-overlevingsvoordeel bood bij vrouwen met een BRCA-mutatie.1
Dit jaar werden meerdere belangrijke studies over PARP-remming bij ovariumcarcinoom gepresenteerd op het ESMO 2019 congres. De eerste is de PRIMA-studie, waarin 733 patiënten werden gerandomiseerd tussen niraparib of placebo als onderhoudstherapie.2 Dit betrof patiënten met stadium III- of IV-ovariumcarcinoom die een operatie ondergingen en complete of partiële remissie vertoonden na chemotherapie. Patiënten met complete debulking na de operatie waren uitgesloten van deelname, het ging dus om een groep met vrij slechte vooruitzichten. In de totale populatie was de HR 0,62, met een verschil in progressievrije overleving (PFS) van 5,6 maanden. Bij patiënten met een homologe-recombinatiedeficiëntie (HR-deficiënt) was de HR 0,43, met 11,5 maanden verschil in PFS.
In de VELIA/GOG-3005-studie kregen de patiënten alleen chemotherapie versus chemotherapie gecombineerd met veliparib versus chemotherapie met veliparib gevolgd door onderhoudsbehandeling met veliparib.3 Ook dit waren patiënten met stadium III- of IV-ovariumcarcinoom. In de totale groep was de HR 0,68; in de BRCA-positieve groep was de HR 0,44. Het PFS-voordeel was hierbij 6,2 maanden in de totale groep, en 12,7 maanden in de BRCA-positieve groep. Opvallend was dat patiënten die alleen veliparib kregen tijdens chemotherapie, maar geen onderhoudsbehandeling met veliparib, het niet beter deden dan degenen die alleen chemotherapie kregen. Wel waren er meer dosisaanpassingen vanwege trombocytopenie in de beide armen die een combinatie van chemotherapie en veliparib kregen. Combinatie van chemotherapie met een PARP-remmer zonder aansluitend een onderhoudsbehandeling lijkt dus geen winst op te leveren en wel enige toename van bijwerkingen te geven.
Het toevoegen van een PARP-remmer aan de behandeling leverde in deze studies voordeel op in alle drie de groepen: BRCA-gemuteerd, HR-deficiënt (BRCA-wildtype) en HR-proficiënt. De BRCA-gemuteerde groep profiteerde het meest, maar alle groepen hadden een HR<0,7. De HR-proficiënte groep lijkt het minst te profiteren.
In dat opzicht zijn de resultaten van de PAOLA1-studie interessant. Daarin werd gekeken naar een combinatie van bevacizumab met de PARP-remmer olaparib in de eerste lijn.4 Nederland heeft niet gekozen voor bevacizumab als onderhoudstherapie in de primaire behandeling, maar in veel andere landen krijgen patiënten dit wel. In de PAOLA1-studie leverde toevoeging van olaparib aan bevacizumab een PFS-voordeel van 5,5 maanden op ten opzichte van alleen bevacizumab, met een HR van 0,59. Ook hier was de trend dat de BRCA-gemuteerde groep het meest profiteerde. De HR-deficiënte (BRCA-wild type) groep profiteerde ook, maar opvallend was dat in de HR-proficiënte groep geen enkele winst werd behaald.
Concluderend zal PARP-remming naar de primaire behandeling van het ovariumcarcinoom gaan en zullen we het ontwerp van (lopende) studies van (combinatie) behandelingen bij recidief ovariumcarcinoom opnieuw moeten beoordelen.
Referenties
1. Moore K, et al. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
2. González-Martín A, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
3. Coleman RL, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.
4. Ray-Coquard I, et al. Ann Oncol 2019;30 (suppl_5):v851-934.