Tijdens ASCO 2019 werden verschillende nieuwe resultaten over de behandeling van HER2+ borstkanker gepresenteerd. Naast de finale resultaten van de KRISTINE-studie met duale HER2-blokkade met T-DM1 en pertuzumab, werden onder meer uitkomsten bekendgemaakt van de Zweedse PREDIX HER2 en een studie naar de invloed van HER2-heterogeniteit.
KRISTINE
Drie jaar geleden werden tijdens het ASCO-congres de eerste resultaten van de KRISTINE-trial gepresenteerd.1 Toen bleek dat neoadjuvante, duale HER2-blokkade met pertuzumab en T-DM1 gepaard ging met significant minder pathologische complete responsen (pCR) ten opzichte van een schema met chemotherapie (docetaxel plus carboplatine) met duale HER2-blokkade met pertuzumab en trastuzumab. Tijdens ASCO 2019 in Chicago, Verenigde Staten, presenteerden de onderzoekers de driejaarsdata.2
Deelnemers aan de KRISTINE-studie waren 444 vrouwen met operabel, HER2+, lokaal gevorderd of inflammatoir mammacarcinoom en een tumor van minimaal 2 cm. De helft van hen werd neoadjuvant behandeld met zes kuren T-DM1 plus pertuzumab (T-DM1+P; n=223), de andere helft kreeg een standaardbehandeling met docetaxel, carboplatine en trastuzumab plus pertuzumab (TCHP). Na afloop van de operatie kregen patiënten in de T-DM1+P-groep twaalf kuren adjuvante T-DM1 en pertuzumab. In de TCHP-groep bestond de adjuvante behandeling uit twaalf kuren pertuzumab plus trastuzumab.
Na 37 maanden follow-up was de gebeurtenisvrije overleving (EFS) beter in de TCHP-groep, vertelde dr. Sarah Hurvitz (Los Angeles, Verenigde Staten). In de T-DM1+P-groep was de EFS na ruim drie jaar 85,3% en in de TCHP-groep 94,2%. Hurvitz merkte echter op dat het verschil tussen beide armen met name optrad voorafgaand aan de chirurgie. “Dit was te wijten aan locoregionale progressie voorafgaand aan de operatie en het optreden van non-invasieve recidieven na afloop hiervan. In de chemotherapiegroep werd dit bij geen van de patiënten gezien en in de T-DM1+P-groep bij achttien patiënten.” De mate van invasieve recidieven na de operatie was wel vergelijkbaar in beide groepen (respectievelijk 5% versus 4,9%).
Bijwerkingen werden gedurende de gehele studieperiode meer gezien bij het schema met chemotherapie. Ook waren er in deze groep meer bijwerkingen van graad 3 of hoger, hoewel patiënten in de T-DM1+P-groep vaker stopten wegens bijwerkingen (20,2% versus 11%). Wanneer echter alleen gekeken wordt naar de periode van adjuvante behandeling traden bijwerkingen frequenter op in de T-DM1+P-groep en waren deze vaker ernstig. Daarbij moet worden opgemerkt dat bij vijftig van deze patiënten chemotherapie deel uitmaakte van de adjuvante behandeling, wat werd aanbevolen wanneer er geen pCR was bereikt na neoadjuvante behandeling.
De onderzoekers stellen dat het vergelijkbare risico op invasieve events bij beide behandelingen suggereert dat voor sommige patiënten adjuvante chemotherapie wellicht onnodig is. Van belang daarbij is wel dat het mogelijk wordt om deze patiëntengroep te identificeren, aldus Hurvitz. “De klinische bruikbaarheid van chemotherapievrije schema’s moet verder worden onderzocht, hopelijk met gebruik van biomarkers.”
PREDIX HER2
De resultaten van de Zweedse fase 2-PREDIX HER2-studie laten zien dat bij HER2+ mammacarcinoom neoadjuvante behandeling met T-DM1 even effectief is als docetaxel in combinatie met trastuzumab en pertuzumab (DTP), maar gepaard gaat met minder bijwerkingen.3 De onderzoekers stellen dat T-DM1 mogelijk de nieuwe standaardbehandeling kan worden.
In beide onderzoeksarmen ontvingen patiënten om de drie weken zes kuren (T-DM1 n=98; DTP n=99). Bij het optreden van progressie of toxiciteit was een switch naar de andere arm toegestaan. Na afloop van de operatie werden patiënten nog behandeld met twee (DTP) of vier kuren (T-DM1) epirubicine en elf kuren adjuvant trastuzumab, en hormoontherapie voor vijf tot tien jaar. De studie includeerde HER2+ vrouwen met een tumor groter dan 2 cm of met lymfekliermetastasen. 62% van de tumoren was hormoonreceptorpositief. De primaire uitkomstmaat van de studie was de mate van pCR op de behandeling.
Prof. dr. Jonas Bergh (Stockholm, Zweden) toonde dat de behandelingen even effectief waren wat betreft het bereiken van de primaire uitkomstmaat. In de T-DM1-groep was bij 45% sprake van een pCR en in de DTP-groep bij 47%. Bij hormoonreceptorpositieve tumoren was het pCR-percentage in beide groepen 36% en bij hormoonreceptornegatieve tumoren respectievelijk 59% en 67% in de T-DM1- en de DTP-groep.
Wel was er een duidelijk verschil in het optreden van bijwerkingen. Met uitzondering van levertoxiciteit werden alle bijwerkingen vaker gezien in de DTP-groep en er waren 63 gevallen van graad 3/4-toxiciteit in de DTP-groep ten opzichte van tien in de T-DM1-groep. Daarbij was de kwaliteit van leven tijdens de behandeling significant beter in de T-DM1-groep, toonden de onderzoekers in een eveneens in Chicago gepresenteerd abstract.4
Heterogeniteit van belang bij HER2-positiviteit
Bij het behandelen van HER2+ mammacarcinoom lijkt het zinnig om een beeld te krijgen van de mate van intratumorheterogeniteit wat betreft HER2. Een Amerikaanse studie vond dat de mate van HER2-heterogeniteit sterk geassocieerd is met het bereiken van een pCR na neoadjuvante behandeling.5
Dr. Otto Metzger Filho (Boston, Verenigde Staten) vertelde dat waarschijnlijk bij ongeveer 10 tot 30% van de HER2+ tumoren sprake is van ten minste twee cellijnen met een verschillende expressie van HER2. Wanneer een tumor een dergelijke HER2-heterogeniteit vertoont, is het mogelijk minder zinvol om chemotherapie te de-escaleren en alleen een HER2-gerichte behandeling te geven, stelde de onderzoeker. Zij gingen daarom na of HER2-heterogeniteit was geassocieerd met de kans op een pCR na neoadjuvante behandeling van HER2-positieve tumoren.
Voor de eenarmige fase 2-studie werden 157 vrouwen met stadium II-III, HER2+ mammacarcinoom behandeld met zes kuren T-DM1+P. Een centrale commissie bepaalde de mate van intratumorheterogeniteit voor HER2 (ITH-HER2) op basis van twee echogeleide biopten.
Metzger Filho toonde dat bij zestien deelnemers (10%) HER2-heterogeniteit werd vastgesteld (HER2+ >5% en <50% van tumorcellen aangetoond door middel van FISH plus een HER2-negatief deel van de tumor). Hiervan waren dertien patiënten hormoonreceptorpositief (81%) en drie patiënten hormoonreceptornegatief (19%). Tussen de heterogene en niet-heterogene groepen was er een groot verschil wat betreft het bereiken van een pCR. In de HER2-heterogene groep kwam dit geen enkele keer voor, terwijl in de niet-heterogene groep (n=141) 55% een pCR had (p>0,001). Ook wanneer gekeken werd naar het bereiken van zogenoemde minimal residual disease (residual cancer burden klasse 0 of 1) was er een significante associatie met de heterogeniteit (25% in de heterogene groep versus 67% in de niet-heterogene groep; OR 5,6; p=0,004).
De onderzoekers concluderen dat er een significant verband bestaat tussen HER2-heterogeniteit en de kans op een pCR na neoadjuvante behandeling. Zij stellen dat tumoren met HER2-heterogeniteit mogelijk een aparte subgroep vormen waarbij potentieel een alternatieve behandeling de voorkeur moet hebben.
Referenties
1. Hurvitz SA, et al. Lancet Oncol 2018;19:115-26.
2. Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 500.
3. Bergh JC, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 501.
4. Brandberg Y, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 583.
5. Metzger Filho O, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 502.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens ASCO 2019 werden de overlevingsdata van de MONALEESA-7-studie getoond. Hierbij werd een significant overlevingsvoordeel gevonden van de combinatie van antihormoontherapie met de CDK4/6-remmer ribociclib ten opzichte van alleen antihormoontherapie.1 Het is belangrijk dat deze resultaten er nu zijn, maar er zijn wel wat kanttekeningen bij deze studie te plaatsen. Slechts een klein deel van de vrouwen (<20%) die geen ribociclib kregen tijdens de studie, kreeg dit medicijn later alsnog. Daarnaast kreeg ongeveer een derde van de vrouwen überhaupt geen vervolgbehandeling na de eerste lijn. Het leidt geen twijfel dat vrouwen met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom ergens in hun behandeling voor gemetastaseerde ziekte een CDK4/6-remmer toegevoegd moeten krijgen aan de hormonale therapie, maar de vraag blijft wat het beste moment is: in de eerste of in een hogere lijn van behandeling. Daar geven de resultaten van de MONALEESA-7-studie geen antwoord op.
Daarnaast werden de resultaten van de FAKTION-studie getoond.2 Deze gerandomiseerde fase 2-studie toonde dat capivasertib, een specifieke AKT-remmer die aangrijpt in de PI3K-Akt-mTOR-pathway, toegevoegd aan fulvestrant in de gemetastaseerde setting de progressievrije overleving verdubbelde, van ongeveer vijf naar tien maanden ten opzichte van fulvestrantmonotherapie. Dit effect was onafhankelijk van de PIK3Ca-exon 9/20-hotspotmutatie. Het percentage patiënten dat rash, diarree of hyperglykemie ontwikkelde was helaas wel hoog bij de combinatiebehandeling.
Bij de neoadjuvante behandeling van HER2-positieve borstkanker wordt veel onderzoek gedaan naar mogelijkheden om te de-escaleren. In Chicago werden twee studies getoond, de KRISTINE en PREDIX HER2, waarin onderzocht werd of T-DM1 al dan niet gecombineerd met pertuzumab wellicht taxanen kan vervangen in de neoadjuvante setting.3,4 Dit bleek vooralsnog echter niet het geval. Een belangrijke nevenbevinding in de KRISTINE-studie was het hoge percentage patiënten in de T-DM1-pertuzumabgroep (15%) dat progressie van ziekte toonde tijdens de neoadjuvante behandeling. Een mogelijke verklaring hiervoor zou de heterogeniteit van de HER2-expressie kunnen zijn. Deze hypothese werd in een Amerikaanse studie onderzocht en overtuigend aangetoond.5 Bij patiënten met heterogene HER2-expressie in de tumor had niemand een pCR onder T-DM1-pertuzumabbehandeling. Dit maakt het mogelijk om tumoren te selecteren die je niet met anti-HER2-blokkade, zoals de combinatie T-DM1-pertuzumab, alleen moet behandelen.
Referenties
1. Hurvitz S, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr LBA1008.
2. Jones RH, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl); abstr 1005.
3. Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 500.
4. Bergh JC, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 501.
5. Metzger Filho O, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 502.