Twee fase 2-studies gepresenteerd tijdens ASCO 2019 onderzochten nieuwe chemotherapiecombinaties bij solide tumoren bij kinderen. Toevoeging van temozolomide aan vincristine en irinotecan verbeterde de overleving bij recidief of refractair (RR) rhabdomyosarcoom (RMS), met hanteerbare toxiciteit. De combinatie van irinotecan met temozolomide bij RR hoog-risico neuroblastoom (HRNB) resulteerde in meer gastro-intestinale toxiciteit, maar niet in een betere respons, al is het nog te vroeg om een effect op de overleving vast te kunnen stellen.
VIT-0910
Ondanks de effectiviteit van vincristine plus irinotecan (VI) hebben patiënten met RR-RMS nog steeds een slechte prognose. De VIT-0910-studie onderzocht daarom of toevoeging van temozolomide aan VI (VIT) de uitkomsten kan verbeteren. Dr. Anne Sophie Defachelles (Lille, Frankrijk) presenteerde de resultaten namens de European pediatric Soft tissue sarcoma Study Group.1
De onderzoekers includeerden 120 kinderen en volwassenen (0,8-45 jaar; mediane leeftijd elf jaar) met refractair of recidief RMS. Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten twaalf cycli VI of VIT. In de VIT-arm hadden iets meer patiënten refractaire of gemetastaseerde ziekte of een ongunstige locatie van de primaire tumor.
Het totale responspercentage (ORR) na twee cycli, de primaire uitkomstmaat, was 31% met VI en 44% met VIT (adjusted odds ratio 0,50; p=0,09). De mediane progressievrije overleving (PFS) was 3,2 maanden met VI versus 4,7 maanden met VIT, een net niet statistisch significante verbetering (adjusted hazard ratio [HR] 0,68; p=0,059). De algemene overleving (OS) verbeterde wel significant: de mediane OS was 10,3 maanden met VI versus 15,0 maanden met VIT (HR 0,55; p=0,006).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen vaker voor met VIT (93%) dan met VI (69%). De meeste bijwerkingen waren hematologisch of gastro-intestinaal van aard, en waren goed te behandelen.
“Het voordeel in effectiviteit van VIT ten opzichte van VI was ruim voldoende om de extra toxiciteit te accepteren, die goed hanteerbaar was. VIT is nu de standaardbehandeling in Europa voor recidief RMS”, aldus Anne Sophie Defachelles.
BEACON-Neuroblastoma
De vijfjaarsoverleving van patiënten met HRNB na een recidief is minder dan 20%. De BEACON-Neuroblastomastudie vergeleek drie chemotherapieregimes gebaseerd op temozolomide, al dan niet in combinatie met de angiogeneseremmer bevacizumab. Tijdens ASCO 2019 presenteerde dr. Lucas Moreno (Barcelona, Spanje) de eerste resultaten van de randomisatie tussen temozolomide (T) en irinotecan-temozolomide (IT).2
In totaal werden 121 patiënten met RR-HRNB (mediane leeftijd 5,8 jaar) 1:1 gerandomiseerd tussen T en IT. De helft van hen ontving daarnaast ook bevacizumab. De patiënten kregen zes cycli T of IT, met een mogelijke verlenging tot twaalf cycli bij gebleken klinisch voordeel. De primaire uitkomstmaat was de beste algehele respons (complete [CR] of partiële [PR] respons) gedurende de eerste zes cycli. Toxiciteit, PFS en OS waren secundaire uitkomstmaten.
Het totale responspercentage (ORR; CR + PR) was 24% met T versus 17% met IT (risk ratio 0,70; 95% BI 0,32-1,44). Er was geen interactie met behandeling met of zonder bevacizumab (p=0,7). Gemiddeld ontvingen patiënten in de T-arm 3,7 cycli, en in de IT-arm 4,5 cycli.
Patiënten die behandeld werden met IT vertoonden vaker bijwerkingen van graad 3-4 (58% versus 44% met T). Vooral diarree en andere gastro-intestinale bijwerkingen kwamen veel vaker voor.
“Toevoeging van irinotecan aan temozolomide geeft geen verbetering van de respons bij RR-HRNB”, concludeerde Lucas Moreno. “Langere follow-up is nodig voordat we vast kunnen stellen of de toevoeging van irinotecan de PFS of OS verbetert, wat uiteindelijk de informatie is die we nodig hebben om te kunnen beslissen wat het beste behandelregime is.”
Referenties
1. Defachelles AS, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 10000.
2. Moreno L, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 10001.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Max van Noesel, hoofd afdeling Solide tumoren, Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht
Deze studies zijn van belang, omdat nu uit beide studies helder is wat de beste backbonetherapie is voor patiënten met een recidief van respectievelijk wekedelensarcoom en hoog-risiconeuroblastoom. Hiervoor zijn meerdere (niet-gerandomiseerde) studies geweest waarin diverse middelen effectiviteit vertoonden, maar die middelen waren nooit tegen elkaar getest.
De VIT-0910-studie borduurt voort op een studie van de Amerikaanse Children’s Oncology Group (COG), waarbij twee combinaties met irinotecan en vincristine even effectief werden bevonden.1 Op dat moment kwam ook temozolomide op als potentieel middel bij rhabdomyosarcoom. Daarom is in Europa vincristine + irinotecan (VI) gerandomiseerd versus vincristine, irinotecan en temozolomide (VIT).2 Omdat VI al vrij effectief was verwachtten we dat er niet veel verschil zou zijn, behalve in toxiciteit. Maar verrassend genoeg bleek VIT toch beter te zijn dan VI. VIT is daarom binnen de European Paediatric Soft tissue sarcoma Study Group de nieuwe standaardbackbonechemotherapie bij een recidief.
Dit maakt toekomstige studies ook wel ingewikkelder. Toevoeging van een doelgericht middel aan een backbone van VIT wordt misschien toch te toxisch. Misschien zullen we daarom in de toekomst VI met een doelgericht middel randomiseren versus VIT.
Bij neuroblastoom was de vraag om een backbone complexer. De BEACON-studie is een zesarmige studie, waarbij drie combinaties van chemotherapie met elkaar worden vergeleken, met of zonder bevacizumab.3 Van deze studie werden alleen de resultaten van de randomisatie van temozolomide (T) versus irinotecan-temozolomide (IT) gepresenteerd. Het wachten is nog op de overige resultaten, met name ook de effectiviteit van de toegevoegde bevacizumab. Voorlopig ziet het er naar uit dat beide behandelingen even effectief zijn en temozolomide de nieuwe backbone gaat worden.
Ook hier was het belang van de studie om de beste backbone te vinden als basis voor toekomstige studies in de recidiefsetting. Een belangrijk voordeel is dat een duidelijke strategie voor de behandeling van patiënten met een recidief het ook aantrekkelijker maakt voor de farmaceutische industrie om aan te haken bij klinische studies. Studies met één middel zijn niet voldoende. De totale strategie bij kinderen met kanker gaat om de progressievrije en algehele overleving, en niet om een paar maanden tijdwinst. Daarom richten we ons op combinatietherapie. Nu bepaald is wat de beste backbone is voor combinatietherapie, is het veel helderder voor de farmaceuten om te participeren in studies voor kinderen met kanker.
Referenties
1. Mascarenhas L, et al. J Clin Oncol 2010;28:4658-63.
2. Defachelles AS, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 10000.
3. Moreno L, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 10001.