Amerikaanse en Nederlandse onderzoekers vonden dat een specifieke genetische afwijking, een tandem duplicator fenotype, aanwezig is bij meer dan de helft van alle triplenegatieve borstkankers (TNBC). Mogelijk kan de aanwezigheid hiervan helpen bij het selecteren van patiënten die baat hebben bij platinumgebaseerde chemotherapie.
Tandem duplicaties zijn twee identieke basensequenties achter elkaar op het DNA. In 2016 publiceerden verschillende onderzoeksgroepen dat deze specifieke herhalingen frequent voorkomen in tumoren. Edison Liu (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) en collega’s ontwikkelden een zogenoemde tandem duplicator phenotype (TDP)-score, die aan de hand van de hoeveelheid en distributie aangeeft of er sprake is van een TDP. Analyse van een groot aantal tumorgenomen van verschillende soorten kanker, toonde dat een dergelijk fenotype frequent voorkomt bij onder meer triplenegatieve borstkanker (TNBC; 50% versus non-TNBC 6%) en ovariumcarcinoom (55%).1
Liu vertelde in San Antonio dat tandem duplicaties naast de hoeveelheid en de distributie nog een derde belangrijk kenmerk hebben. De lengte van het genoom waarin de duplicaties voorkomen, blijkt in drie categorieën te verdelen, van plus minus tien kilobasen, 230 kilobasen en 1,7 megabasen. Aan de hand hiervan onderscheiden de onderzoekers drie afzonderlijke TDP-groepen, respectievelijk groep 1, 2 en 3. De afwijkingen gezien bij TNBC vallen vooral in groep 1, net als de afwijkingen bij ovariumcarcinoom.
Ook keken de onderzoekers welke mutaties gerelateerd waren met het voorkomen van TDP. Dit liet zien dat bij groep 1 TDP’s met name BRCA1-afwijkingen en TP53-mutaties voorkwamen. Daarbij was opvallend dat bij geen enkele TDP-tumor een BRCA2-mutatie werd gevonden. De onderzoekers bevestigden vervolgens met muizenonderzoek dat BRCA1– en TP53-mutaties verantwoordelijk zijn voor het optreden van TDP; muizen met afwijkingen in BRCA1 en TP53 kregen wel groep 1-tandem duplicaties terwijl dit bij alleen afwijkingen in BRCA2 of alleen TP53 niet ontstond. Ook een andere onderzoeksgroep zag dat afwijkingen in BRCA1 maar niet in BRCA2 resulteerden in het optreden van tandem duplicaties, aldus Liu. Het lijkt er op dat het optreden van tandem duplicaties nadelige effecten heeft door het vermeerderen van oncogenen en het verstoren van de activiteit van tumorsuppressorgenen.
Ten slotte vonden Liu en collega’s met in-vitro-onderzoek aanwijzingen dat het voorkomen van TDP gerelateerd is aan gevoeligheid voor behandeling met platinumgebaseerde chemotherapie, en dat dit mogelijk een betere voorspeller is dan de BRCA-status. “Maar dat moet nog verder worden onderzocht en daarvoor zijn nog geen aanwijzingen uit klinische studies”, benadrukte Liu.
Referentie
1. Liu ET, et al. SABCS 2017: abstract GS1-05.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
