Inmiddels hebben diverse studies aangetoond dat een behandeling met een CDK4/6-remmer de progressievrije overleving verlengt bij vrouwen met gevorderd of gemetastaseerd HR+, HER2- mammacarcinoom. De MONARCH 2-studie toont nu aan dat bij behandeling met de CDK4/6-remmer abemaciclib ook de algehele overleving toeneemt, zo liet prof. dr. George Sledge (Stanford, Verenigde Staten) zien tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.1
De MONARCH 2-studie had als doel de effectiviteit en veiligheid te onderzoeken van de behandeling met abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant bij vrouwen met gevorderd of gemetastaseerd, HR+, HER2- mammacarcinoom die progressie vertoonden na een eerste endocriene behandeling of ziekteprogressie hadden tijdens of vlak na het beëindigen van adjuvante endocriene therapie. Hiertoe zijn in 142 centra in negentien landen in totaal 669 patiënten geïncludeerd en 2:1 gerandomiseerd tussen abemaciclib - tweemaal daags 150 mg - plus fulvestrant (n=446) en placebo plus fulvestrant (n=223). Ruim 25% van de patiënten had primaire resistentie voor endocriene therapie; 56% van de patiënten had viscerale metastasen en 27% van de patiënten had alleen botmetastasen. De primaire uitkomstmaat van de studie was de mediane progressievrije overleving (PFS).
Twee jaar geleden werden de resultaten hiervan gepubliceerd: door het toevoegen van abemaciclib aan de behandeling nam de mediane PFS toe van 9,3 tot 16,4 maanden (HR 0,553; p<0,001).2
Tijdens het ESMO 2019 congres presenteerde George Sledge een update van deze uitkomstmaat. Voor de patiënten die behandeld waren met abemaciclib bedroeg de mediane PFS nu 16,9 maanden, voor de patiënten in de controlearm 9,3 maanden (HR 0,536; p<0,0001). Na drie jaar was van de vrouwen in de abemaciclibarm nog 29,9% vrij van progressie, tegenover 10,1% van de vrouwen in de controlearm.
Aansluitend presenteerde Sledge ook de - langverwachte - resultaten ten aanzien van een van de secundaire uitkomstmaten van de studie: de algehele overleving (OS). De mediane OS bedroeg voor de patiënten in de abemaciclibarm 46,7 maanden tegenover 37,3 maanden voor de patiënten in de controlearm (HR 0,757; p=0,0137). “Een klinisch uitermate significante winst van ruim negen maanden”, stelde Sledge.
De tijd tot noodzaak van een behandeling met chemotherapie nam door het toevoegen van abemaciclib aan de behandeling toe van 22,1 maanden tot 50,2 maanden (HR 0,625; p<0,0001). “Ook dat is voor de dagelijkse praktijk een belangrijke bevinding”, aldus Sledge. “Het merendeel van de vrouwen ondergaat veel liever endocriene therapie dan chemotherapie.” Ten aanzien van de veiligheid en bijwerkingen van de behandeling met abemaciclib zijn tijdens deze langere follow-up geen nieuwe inzichten naar voren gekomen, meldde Sledge.
Referenties
1. Sledge GW, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-v934.
2. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.
Luister ook naar de podcast met prof. dr. George Sledge.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO 2019 congres was er belangrijk nieuws over de behandeling van borstkanker met CDK4/6-remmers en immunotherapie. Zowel de MONARCH 2- als MONALEESA-3-studie onderzocht de werkzaamheid van een CDK4/6-remmer, abemaciclib dan wel ribociclib, plus fulvestrant vergeleken met placebo plus fulvestrant bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde HR+, HER2- borstkanker. Daarbij ging het in de MONARCH 2-studie om een recidief of refractaire ziekte na endocriene therapie en in MONALEESA-3 om zowel de eerste- als tweedelijnssetting. Eerder lieten beide studies een significant voordeel in progressievrije overleving (PFS) zien voor behandeling met de CDK4/6-remmer.1,2 Nu blijkt dat de CDK4/6-remmers vergeleken met de controlearm ook geassocieerd waren met een significante verbetering (HR 0,7 in beide studies) van de algehele overleving (OS) met een winst in mediane OS van ruim negen maanden met abemaciclib.3,4 Verder viel op dat in de MONALEESA-3-studie het OS-voordeel van ribociclib vergelijkbaar was in de eerste en tweede lijn. De Nederlandse SONIA-studie vergelijkt de werkzaamheid van CDK4/6-remmers tussen de eerste- en tweedelijnssetting en zou mogelijk uitsluitsel kunnen geven over het beste moment van toediening. Daarnaast zal vervolgonderzoek moeten uitwijzen hoe CDK4/6-remmers de kwaliteit van leven op de lange termijn beïnvloeden.
Verder werden tijdens het congres in Barcelona resultaten gepresenteerd van de monarcHER-studie die de werkzaamheid onderzocht van abemaciclib plus trastuzumab met of zonder fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapie bij een kleine groep zwaar voorbehandelde patiënten met HR+, HER2+, gevorderde borstkanker. Het algehele responspercentage (ORR) was significant beter bij patiënten behandeld met abemaciclib, trastuzumab en fulvestrant ten opzichte van trastuzumab plus chemotherapie (32,9% versus 13,9%).5 De studie kan echter niet aantonen in hoeverre fulvestrant bijdraagt aan het effect van de triplet-therapie doordat het geen arm bevat met trastuzumab plus fulvestrant.
Naast CDK4/6-remmers voor gemetastaseerd HR+ mammacarcinoom, lijkt immunotherapie veelbelovend bij triple-negatieve borstkanker (TNBC). Zo keurde de EMA onlangs, op basis van de positieve resultaten van de IMpassion130-studie, de combinatie van atezolizumab en nab-paclitaxel in de eerste lijn goed bij patiënten met gemetastaseerde TNBC met een PD-L1-expressie >1%.6 De fase 3-KEYNOTE-522-studie onderzocht recentelijk de uitkomst van anti-PD-1 (pembrolizumab) toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met vroeg-stadium TNBC. De patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie dan wel placebo plus chemotherapie, gevolgd door chirurgie en adjuvante pembrolizumab of placebo. Ondanks dat TNBC doorgaans moeilijk behandelbaar is, was het pathologische complete responspercentage (pCR) aanzienlijk hoger in de pembrolizumab- dan in de placeboarm (65% versus 51%).7 Hoewel er een correlatie bestaat tussen pCR en de overleving, is het nog te vroeg om conclusies te kunnen trekken over de ziektevrije overleving (EFS). De resultaten omtrent EFS zullen echter niet lang op zich laten wachten, omdat een eventueel recidief vaak binnen twee jaar optreedt bij deze patiëntengroep. Het is echter wel van belang om patiënten op lange termijn te volgen om mogelijke late bijwerkingen van pembrolizumab te detecteren. Verder is het belangrijk om patiënten te identificeren bij wie we de behandeling kunnen de-escaleren. Hoewel er indicaties zijn dat een deel van de patiënten baat heeft bij enkel immunotherapie wanneer het in een vroeg stadium van behandeling wordt toegediend, is er een gebrek aan studies die de effectiviteit van immunotherapie als monotherapie onderzoeken in de neoadjuvante setting. In het Antoni van Leeuwenhoek loopt nu een studie bij vroeg-stadium TNBC en luminal B waarbij voorafgaand aan de chemotherapie of operatie anti-PD-1 wordt gegeven (BELLINI-studie).
Referenties
1. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2018;36:2465-72.
3. Sledge GW, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
4. Slamon DJ, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
5. Tolaney SM, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
6. Schmid P, et al. N Engl J Med 2018;379:2108-21.
7. Schmid P, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.