Sinds enkele jaren vormen de CDK4/6-remmers, ook wel ciclibs genoemd, een behandeloptie voor vrouwen met gemetastaseerd ER-positief, HER2-negatief borstkanker. Tijdens ASCO 2019 in Chicago, Verenigde Staten, presenteerde dr. Sara Hurvitz (Los Angeles, Verenigde Staten) de uitkomsten van de MONALEESA-7-studie. Deze studie onderzocht de effectiviteit van ribociclib als behandeling voor premenopauzale vrouwen met gevorderd/gemetastaseerd ER+/HER2- mammacarcinoom.1
De afgelopen jaren zijn er drie verschillende ciclibs - ribociclib, palbociclib en abemaciclib - door de EMA en de FDA goedgekeurd voor de (eerste- en tweedelijns)behandeling van vrouwen met ER-positief, HER2-negatief gevorderd/gemetastaseerd mammacarcinoom. Toegevoegd aan een aromataseremmer of tamoxifen verbeteren deze ciclibs de progressievrije en algehele overleving in vergelijking met een behandeling met een aromataseremmer of tamoxifen alleen.
Ribociclib
De gerandomiseerde fase 3-studie MONALEESA-7 is de eerste studie die de effectiviteit onderzoekt van een ciclib, in dit geval ribociclib, bij uitsluitend premenopauzale vrouwen. In de studie zijn 672 vrouwen 1:1 gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met ribociclib (600 mg/dag) plus een aromataseremmer of tamoxifen plus de LHRH-agonist gosereline versus een behandeling met placebo plus een aromataseremmer of tamoxifen plus gosereline.
De primaire uitkomstmaat van de studie was progressievrije overleving (PFS). De uitkomst daarvan is eerder gepresenteerd en gepubliceerd. Toevoegen van ribociclib aan de behandeling leverde een verlenging op van de PFS van 13,0 maanden naar 23,8 maanden (HR 0,55; p<0,0001).2
Algehele overleving
Tijdens ASCO 2019 presenteerde Sara Hurvitz de resultaten van de studie ten aanzien van de algehele overleving (OS) die inmiddels zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.3 De mediane OS was voor de vrouwen die met ribociclib werden behandeld nog niet bereikt; de mediane OS voor de vrouwen in de placebogroep was 40,9 maanden (HR 0,71; p=0,0097). Na 42 maanden follow-up was van de vrouwen in de ribociclibgroep nog 70% in leven, tegenover 46% van de vrouwen in de placebogroep, wat overeenkomt met een relatieve afname van de sterfte van 29%. Van de vrouwen in de ribociclibgroep gebruikte 35% ten tijde van de analyse nog steeds ribociclib. Er werd geen verschil in uitkomsten gevonden tussen vrouwen die behandeld werden met een aromataseremmer en vrouwen die behandeld werden met tamoxifen. Overigens is recent de combinatie ribociclib en tamoxifen verboden vanwege het verhoogde risico op cardiotoxiciteit ervan.
Referenties
1. Hurvitz S, et al. J Clin Oncol 2019;37(suppl): abstr LBA1008.
2. Tripathy D, et al. Lancet Oncol 2018;19:904-15.
3. Im SA, et al. N Engl J Med 2019 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa1903765. [Epub ahead of print]
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens ASCO 2019 werden de overlevingsdata van de MONALEESA-7-studie getoond. Hierbij werd een significant overlevingsvoordeel gevonden van de combinatie van antihormoontherapie met de CDK4/6-remmer ribociclib ten opzichte van alleen antihormoontherapie.1 Het is belangrijk dat deze resultaten er nu zijn, maar er zijn wel wat kanttekeningen bij deze studie te plaatsen. Slechts een klein deel van de vrouwen (<20%) die geen ribociclib kregen tijdens de studie, kreeg dit medicijn later alsnog. Daarnaast kreeg ongeveer een derde van de vrouwen überhaupt geen vervolgbehandeling na de eerste lijn. Het leidt geen twijfel dat vrouwen met HR-positief, HER2-negatief mammacarcinoom ergens in hun behandeling voor gemetastaseerde ziekte een CDK4/6-remmer toegevoegd moeten krijgen aan de hormonale therapie, maar de vraag blijft wat het beste moment is: in de eerste of in een hogere lijn van behandeling. Daar geven de resultaten van de MONALEESA-7-studie geen antwoord op.
Daarnaast werden de resultaten van de FAKTION-studie getoond.2 Deze gerandomiseerde fase 2-studie toonde dat capivasertib, een specifieke AKT-remmer die aangrijpt in de PI3K-Akt-mTOR-pathway, toegevoegd aan fulvestrant in de gemetastaseerde setting de progressievrije overleving verdubbelde, van ongeveer vijf naar tien maanden ten opzichte van fulvestrantmonotherapie. Dit effect was onafhankelijk van de PIK3Ca-exon 9/20-hotspotmutatie. Het percentage patiënten dat rash, diarree of hyperglykemie ontwikkelde was helaas wel hoog bij de combinatiebehandeling.
Bij de neoadjuvante behandeling van HER2-positieve borstkanker wordt veel onderzoek gedaan naar mogelijkheden om te de-escaleren. In Chicago werden twee studies getoond, de KRISTINE en PREDIX HER2, waarin onderzocht werd of T-DM1 al dan niet gecombineerd met pertuzumab wellicht taxanen kan vervangen in de neoadjuvante setting.3,4 Dit bleek vooralsnog echter niet het geval. Een belangrijke nevenbevinding in de KRISTINE-studie was het hoge percentage patiënten in de T-DM1-pertuzumabgroep (15%) dat progressie van ziekte toonde tijdens de neoadjuvante behandeling. Een mogelijke verklaring hiervoor zou de heterogeniteit van de HER2-expressie kunnen zijn. Deze hypothese werd in een Amerikaanse studie onderzocht en overtuigend aangetoond.5 Bij patiënten met heterogene HER2-expressie in de tumor had niemand een pCR onder T-DM1-pertuzumabbehandeling. Dit maakt het mogelijk om tumoren te selecteren die je niet met anti-HER2-blokkade, zoals de combinatie T-DM1-pertuzumab, alleen moet behandelen.
Referenties
1. Hurvitz S, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr LBA1008.
2. Jones RH, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl); abstr 1005.
3. Hurvitz SA, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 500.
4. Bergh JC, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 501.
5. Metzger Filho O, et al. J Clin Oncol 2019;37 (suppl): abstr 502.