Voor premenopauzale vrouwen met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker bleek al eerder dat ribociclib toegevoegd aan hormoontherapie de overleving verbetert. Uit de resultaten van de MONALEESA-3-studie blijkt nu ook dat met ribociclib plus fulvestrant een betere overleving in de postmenopauzale setting behaald wordt. Dr. Dennis Slamon (Los Angeles, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO 2019 congres in Barcelona, Spanje.1 Bij zowel patiënten die in eerstelijns- als in tweedelijnssetting behandeld waren, werd dit voordeel gezien.
De MONALEESA-7 liet eerder al zien dat het toevoegen van ribociclib aan hormoontherapie een statistisch significant overlevingsvoordeel gaf voor premenopauzale patiënten in vergelijking met hormoontherapie alleen.2 In de fase 3-MONALEESA-3-studie werd een behandeling met ribociclib plus fulvestrant onderzocht bij postmenopauzale vrouwen met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker. Eerder gepubliceerde resultaten van deze studie lieten al een statistisch significante verbetering in mediane progressievrije overleving (PFS) zien van 20,5 maanden voor ribociclib plus fulvestrant versus 12,8 maanden voor placebo plus fulvestrant (HR 0,593; p<0,0001).3 Dennis Slamon presenteerde deze ESMO de overlevingsdata, een van de secundaire uitkomstmaten van de MONALEESA-3-studie.
In de MONALEESA-3 werden 726 patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met ribociclib plus fulvestrant en placebo plus fulvestrant. Het unieke aan deze studie was, zo gaf Slamon aan, dat er een vrij grote groep patiënten was die een eerstelijns hormonale behandeling ontving. Naast de groep als geheel, werden ook de gegevens van deze groep geanalyseerd en van de groep patiënten met een vroege terugval van de ziekte of een behandeling in tweedelijnssetting. De mediane duur van de follow-up was 39,4 maanden. Slamon liet zien dat de mediane OS ten tijde van deze analyse nog niet behaald was voor de patiënten die behandeld werden met ribociclib plus fulvestrant. Voor de placebogroep was de mediane OS 40,0 maanden (HR 0,724; 95% BI 0,568-0,924; p<0,00455). De relatieve reductie in risico op overlijden was hiermee 28%. De Kaplan-Meierschatting voor overleving na 36 maanden was 67,0% voor ribociclib plus fulvestrant en 58,2% voor placebo plus fulvestrant. Na 42 maanden was de Kaplan-Meierschatting 57,8% voor de ribociclibgroep en 45,9% voor de placebogroep. Voor de patiënten die hormonale therapie in eerstelijnssetting ontvingen, was de mediane OS niet behaald in de ribociclibgroep en 45,1 maanden voor de placebogroep (HR 0,7; 95% BI 0,479-1.021). Voor de groep patiënten met een vroege relaps of behandeling in tweedelijnssetting was de mediane OS 40,2 maanden voor ribociclib en 32,5 maanden voor placebo (HR 0,73; 0,530-1,004).
De langere behandelduur van ongeveer 40 maanden in de MONALEESA-3-studie bracht geen nieuwe veiligheidssignalen aan het licht. De belangrijkste bijwerkingen van graad 3 of 4 waren neutropenie (57,1 versus 0,8%) en hepatobiliaire toxiciteit (13,7 versus 5,8%). Er werden geen verschillen gevonden tussen beide groepen wat betreft pulmonale aandoeningen als pneumonitis of interstitiële longziekten. QTc-verlenging werd gerapporteerd bij 3,1% van de patiënten in de ribociclibgroep en bij 1,2% in de placebogroep.
Slamon concludeerde dat een behandeling met ribociclib plus fulvestrant een statistisch significante verbetering in mediane OS laat zien versus placebo plus fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker. Hij gaf verder aan dat de gecombineerde dataset van zowel de MONALEESA-3 als de MONALEESA-7 (met samen ongeveer 1.400 patiënten) een consistente en betekenisvolle verlenging van de overleving met ribociclib in combinatie met hormonale therapieën laat zien, ongeacht de menopauzale status van patiënten.
Referenties
1. Slamon DJ, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-v934.
2. Im SA, et al. N Engl J Med 2019;381:307-16.
3. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2018;36:2465-72.
Luister ook naar de podcast met dr. Dennis Slamon.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO 2019 congres was er belangrijk nieuws over de behandeling van borstkanker met CDK4/6-remmers en immunotherapie. Zowel de MONARCH 2- als MONALEESA-3-studie onderzocht de werkzaamheid van een CDK4/6-remmer, abemaciclib dan wel ribociclib, plus fulvestrant vergeleken met placebo plus fulvestrant bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde HR+, HER2- borstkanker. Daarbij ging het in de MONARCH 2-studie om een recidief of refractaire ziekte na endocriene therapie en in MONALEESA-3 om zowel de eerste- als tweedelijnssetting. Eerder lieten beide studies een significant voordeel in progressievrije overleving (PFS) zien voor behandeling met de CDK4/6-remmer.1,2 Nu blijkt dat de CDK4/6-remmers vergeleken met de controlearm ook geassocieerd waren met een significante verbetering (HR 0,7 in beide studies) van de algehele overleving (OS) met een winst in mediane OS van ruim negen maanden met abemaciclib.3,4 Verder viel op dat in de MONALEESA-3-studie het OS-voordeel van ribociclib vergelijkbaar was in de eerste en tweede lijn. De Nederlandse SONIA-studie vergelijkt de werkzaamheid van CDK4/6-remmers tussen de eerste- en tweedelijnssetting en zou mogelijk uitsluitsel kunnen geven over het beste moment van toediening. Daarnaast zal vervolgonderzoek moeten uitwijzen hoe CDK4/6-remmers de kwaliteit van leven op de lange termijn beïnvloeden.
Verder werden tijdens het congres in Barcelona resultaten gepresenteerd van de monarcHER-studie die de werkzaamheid onderzocht van abemaciclib plus trastuzumab met of zonder fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapie bij een kleine groep zwaar voorbehandelde patiënten met HR+, HER2+, gevorderde borstkanker. Het algehele responspercentage (ORR) was significant beter bij patiënten behandeld met abemaciclib, trastuzumab en fulvestrant ten opzichte van trastuzumab plus chemotherapie (32,9% versus 13,9%).5 De studie kan echter niet aantonen in hoeverre fulvestrant bijdraagt aan het effect van de triplet-therapie doordat het geen arm bevat met trastuzumab plus fulvestrant.
Naast CDK4/6-remmers voor gemetastaseerd HR+ mammacarcinoom, lijkt immunotherapie veelbelovend bij triple-negatieve borstkanker (TNBC). Zo keurde de EMA onlangs, op basis van de positieve resultaten van de IMpassion130-studie, de combinatie van atezolizumab en nab-paclitaxel in de eerste lijn goed bij patiënten met gemetastaseerde TNBC met een PD-L1-expressie >1%.6 De fase 3-KEYNOTE-522-studie onderzocht recentelijk de uitkomst van anti-PD-1 (pembrolizumab) toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met vroeg-stadium TNBC. De patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie dan wel placebo plus chemotherapie, gevolgd door chirurgie en adjuvante pembrolizumab of placebo. Ondanks dat TNBC doorgaans moeilijk behandelbaar is, was het pathologische complete responspercentage (pCR) aanzienlijk hoger in de pembrolizumab- dan in de placeboarm (65% versus 51%).7 Hoewel er een correlatie bestaat tussen pCR en de overleving, is het nog te vroeg om conclusies te kunnen trekken over de ziektevrije overleving (EFS). De resultaten omtrent EFS zullen echter niet lang op zich laten wachten, omdat een eventueel recidief vaak binnen twee jaar optreedt bij deze patiëntengroep. Het is echter wel van belang om patiënten op lange termijn te volgen om mogelijke late bijwerkingen van pembrolizumab te detecteren. Verder is het belangrijk om patiënten te identificeren bij wie we de behandeling kunnen de-escaleren. Hoewel er indicaties zijn dat een deel van de patiënten baat heeft bij enkel immunotherapie wanneer het in een vroeg stadium van behandeling wordt toegediend, is er een gebrek aan studies die de effectiviteit van immunotherapie als monotherapie onderzoeken in de neoadjuvante setting. In het Antoni van Leeuwenhoek loopt nu een studie bij vroeg-stadium TNBC en luminal B waarbij voorafgaand aan de chemotherapie of operatie anti-PD-1 wordt gegeven (BELLINI-studie).
Referenties
1. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2018;36:2465-72.
3. Sledge GW, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
4. Slamon DJ, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
5. Tolaney SM, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.
6. Schmid P, et al. N Engl J Med 2018;379:2108-21.
7. Schmid P, et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934.