Behandeling met de TRK-remmer larotrectinib resulteerde in snelle en vaak langdurige reponsen bij negen van twaalf patiënten met TRK-fusie-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De resultaten die dr. Anna Farago (Boston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de IASLC 20th World Conference on Lung Cancer in Barcelona, Spanje, suggereren dat testen op TRK-fusies bij patiënten met NSCLC mogelijk routine moet worden.1
Tropomyosinereceptorkinase (TRK)-fusies zijn geïdentificeerd in meer dan twintig verschillende tumorsoorten, waaronder longkanker. Herschikkingen van de genen NRTK1, -2 of -3 met diverse partners resulteren in de vorming van oncogene fusie-eiwitten met een TRK-domein. TRK-fusies komen zeer frequent (circa 90%) voor bij een aantal zeldzame tumorsoorten, zoals secretoir carcinoom van de borst en infantiel fibrosarcoom, maar worden ook met lage frequentie gevonden bij vaker voorkomende tumorsoorten. Ongeveer 0,2% van de patiënten met NSCLC heeft een TRK-fusie, onafhankelijk van rokersgeschiedenis, leeftijd of histologie.2 Deze patiënten hebben geen andere oncogene mutaties. In fase 1- en 2-studies bij volwassenen en kinderen met diverse soorten TRK-fusie-positieve kanker vertoonde de selectieve TRK-remmer larotrectinib tumoragnostische effectiviteit.3 Tijdens WCLC 2019 gaf Anna Farago een update van de resultaten bij twaalf patiënten met gevorderd NSCLC die meededen aan deze studies (NCT02122913 en NCT02576431).
De gemiddelde leeftijd was 49 jaar, er waren evenveel mannen als vrouwen, en de helft van hen had hersenmetastasen. De patiënten kregen een continue dosering van larotrectinib (100 mg tweemaal daags). Het totale responspercentage was 75%. Eén patiënt vertoonde een complete respons, acht een partiële respons, drie hadden stabiele ziekte. Vier van de zes patiënten met hersenmetastasen vertoonden een partiële respons. De responsen waren al zichtbaar bij de eerste scan voor herstadiëring, na ongeveer twee maanden. De responsduur varieerde van 3,9 tot 25,9 maanden, de mediane responsduur werd niet bereikt (bij een mediane follow-up van 12,8 maanden). De meeste patiënten worden nog steeds behandeld met larotrectinib, met een behandelduur die varieert van 1,8 tot 35,2 maanden.
In de gehele groep van tot nu toe behandelde patiënten (n=207) werd larotrectinib goed verdragen. De bijwerkingen waren over het algemeen van graad 1-2. Verhoogde leverenzymwaarden (graad 2 of hoger) kwamen bij minder dan 10% van de patiënten voor.
“Deze resultaten ondersteunen het routinematig testen op TRK-fusies bij patiënten met NSCLC. Deze fusies zijn zeldzaam, maar door de hoge wereldwijde prevalentie van de ziekte kan een aanzienlijk aantal patiënten mogelijk profiteren van behandeling met een TRK-remmer”, concludeerde Farago. Ze raadde iedereen aan om na te gaan of deze fusies opgenomen zijn in hun screeningspanel. “Deze patiënten zijn er, en vertonen vaak respons.”
Referenties
1. Farago A, et al. IASLC WCLC 2019; abstr MA09.07.
2. Farago A, et al. JCO Precis Oncol 2018;2:1-12.
3. Drilon A, et al. N Engl J Med 2018;378:731-9.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Joachim Aerts, longarts, Erasmus MC, Rotterdam
Op de IASLC 20th World Conference on Lung Cancer in Barcelona, Spanje, kwamen chirurgen, radiotherapeuten, pathologen, longartsen en medisch oncologen samen om alle nieuwe ontwikkelingen op een multidisciplinaire manier te bespreken. De meeste vooruitgang is gemaakt in de behandeling van longkanker, op andere gebieden was er weinig nieuws te melden.
Nieuw is onder meer een studie bij kleincellig longcarcinoom die chemotherapie combineert met de anti-PD-L1-remmer durvalumab. Net als bij de studie met atezolizumab gaf dit een verbetering van de overleving.1,2 Voor kleincellig longcarcinoom is dit een bijzondere vooruitgang. Er lijkt echter een subgroep van patiënten te zijn die hier goed op reageert, de grootste groep heeft er blijkbaar niet heel veel voordeel van. Het is nu noodzakelijk om uit te zoeken welke patiënten dat zijn.
Verder zijn er op het gebied van doelgerichte therapie weer een aantal nieuwe middelen voor nieuwe targets. Zo werden er nieuwe data getoond met entrectinib en larotrectinib, gericht tegen het NTRK-fusiegen. Met het specifiek targeten van dit fusiegen werden heel goede resultaten bereikt.3,4 Dit waren geen gerandomiseerde studies, maar het fusiegen is zo zeldzaam dat het spectaculair te noemen is dat dit gebeurt. Bijzonder is ook dat het een tumoragnostisch effect is. Bij verschillende tumorsoorten komen NTRK-fusiegenen voor en blijken deze middelen te werken.
Daarnaast werden data gepresenteerd met een nieuw middel (LOXO-292; selpercatinib) tegen de RET-fusie, die ook weer lieten zien dat specifiek targeten leidt tot goede behandelresultaten. We zullen goed moeten gaan testen op al die fusiegenen en ook gericht moeten gaan behandelen als die middelen beschikbaar komen.
In de immunotherapie zien we dat na de hoge vlucht nu een soort landing is bereikt. Het ongericht combineren van verschillende immunotherapeutische middelen lijkt niet zo goed te werken. Momenteel is men vooral op zoek naar nieuwe combinaties om verder te komen in de gemetastaseerde setting. In de vroege stadia zie je dat PD-1- en PD-L1-remmers daar steeds meer naartoe schuiven, door ze adjuvant of neoadjuvant te geven. De data zijn er nog niet, maar er zijn wel aanwijzingen dat ze dan ook een heel effectieve behandeling kunnen zijn.
Referenties
1. Paz-Ares L, et al. IASLC WCLC 2019; abstr PL02.11.
2. Horn L, et al. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
3. Paz-Ares L, et al. IASLC WCLC 2019; abstr MA14.02.
4. Farago A, et al. IASLC WCLC 2019; abstr MA09.07.